Die Zelle als Computer

06.02.2014

Synthetische Schaltkreise führen logische Operationen in lebenden Zellen durch und erlauben die Entwicklung von Biosensoren

Synthetische Biologen haben genetische Schaltkreise entworfen, die alle wichtigen Verknüpfungen der Booleschen Logik beherrschen. Die Forscher erkunden damit die Grundlagen der zellulären Signalverarbeitung, haben aber auch praxisnahe Anwendungen entwickelt: Zellen können die Konzentration von Arsen in der Umwelt bestimmen oder infektiöse Bakterien aufspüren und bekämpfen. Die synthetischen Schaltkreise könnten somit die Entwicklung von Biosensoren ermöglichen.

Die Boolesche Logik ist etwas für Computer und Mathematiker - und seit Neuestem auch für Zellen. Synthetische Biologen haben ihnen beigebracht, grundlegende logische Operationen selbständig durchzuführen und das Ergebnis zu kommunizieren. Eine Motivation der Forscher bildet dabei die reine Grundlagenforschung: Die synthetischen Schaltkreise erlauben Rückschlüsse darauf, nach welchen Prinzipien die natürliche Signalverarbeitung funktioniert. Aber langfristig sind auch praktische Anwendungen denkbar. Lebende Zellen ermöglichen die Informationsverarbeitung unter Bedingungen, für die elektronische Apparaturen nicht geeignet sind.

Formalisierter Designprozess für Bakterien, die logische Schaltkreise bilden. Bild: PLOS / Yi et al. Lizenz: CC-BY-SA-2.5

Eine Zelle nutzt für ihre eigenen Signalwege viele Elemente, die der Verarbeitung von Informationen dienen: Verstärker, Widerstände und Rückkopplungs-Mechanismen in allen Variationen und Abstufungen. Forscher fanden also bereits alle Komponenten vor, die sie für ihre Schaltkreise brauchten - die Herausforderung lag darin, sie sinnvoll und störungsfrei zu kombinieren. Anfangs strebte man autonome Schaltkreise an, die möglichst abgeschottet von den natürlichen Zellvorgängen ablaufen sollten. Doch das war problematisch, denn abgeschottete Bereiche gibt es in lebenden Organismen nicht. Alle Schaltkreise einer Zelle - ob natürlich oder synthetisch - stehen direkt oder indirekt miteinander in Verbindung.

Zuletzt machten Forscher daher aus der Not eine Tugend: Ihre synthetischen Schaltkreise sind von vornherein darauf angelegt, mit den natürlichen Signalwegen der Zelle zu kommunizieren. Das ermöglicht auch, Zellfunktionen für eigene Zwecke zu nutzen oder sogar in die Steuerung der Zelle einzugreifen. Die Zelle wird damit mehr als nur ein Gehäuse für synthetische Schaltkreise, sie wird ein Teil der Programmierung.

Automatische Kompilierung einer biologischen orientierten Programmiersprache zu genetischen Steuerungsnetzwerken. Bild: PLOS / Beal et al. Lizenz: CC-BY-SA-2.5

Die Leistungsfähigkeit der synthetischen Schaltkreise ist im Laufe der Jahre dramatisch gestiegen. Ein Beispiel: Zwei Signale, die sich auf ein Produkt auswirken, können über sechzehn verschiedene logische Operationen verbunden wurden. In Bakterien wurden diese sechzehn Operationen allesamt realisiert. Darunter fallen nicht nur die einfachen Operatoren AND, OR und NOT, sondern auch die schwer zu erzeugenden XNOR- und XOR-Verknüpfungen (Bonnet et al., Science 2013: Amplifying Genetic Logic Gates; Siuti et al., Nature Biotechnology 2013: Synthetic circuits integrating logic and memory in living cells). Sogar Zellen aus Säugetieren eignen sich als Mini-Computer. Synthetische Biologen aus der Schweiz haben einzelne logische Funktionen als selbständige "plug-and-play" Komponenten erzeugt - die Zellen waren dadurch in der Lage, einfache Rechenoperationen auszuführen (Ausländer et al., Nature 2012: Programmable single-cell mammalian biocomputers).

Diese Ansätze stoßen auf ein grundsätzliches Problem: Einzelne Zellen sind störungsanfällig, viele Faktoren beeinflussen ihre Reaktionen und können im schlimmsten Fall zu zufälligen Schwankungen führen. Schaltet man jedoch viele Zellen zusammen, gehen die zufälligen Schwankungen im Gesamt-Signal unter und lassen sich auf ein erträgliches Rauschen reduzieren. Mit dieser Absicht haben kalifornische Forscher eine Vielzahl von Kolonien mit insgesamt 2,5 Millionen Bakterien auf einem fünf Millimeter großen Chip zusammengeschaltet (Prindle et al., Nature 2012: A sensing array of radically coupled genetic 'biopixels'). Es waren besondere Bakterien, die in regelmäßigen Abständen synchronisierte Lichtimpulse aussenden und zusätzlich das Umweltgift Arsen erkennen. Die Verknüpfung dieser Fähigkeiten führte dazu, dass die Bakterien die Frequenz der Lichtimpulse änderten, wenn sie mit Arsen in Berührung kamen. Das System war so verlässlich, dass die Frequenz sogar Aufschluss über die Konzentration des Schadstoffs gab.

Monomerische Bistabilität und die Rolle von Autoloops bei der Genregulierung. Bild: PLOS / Widder et al. Lizenz: CC-BY-SA-2.5

Noch einen Schritt weiter ging eine Arbeitsgruppe aus Singapur, die ihre Zellen darauf abrichtete, infektiöse Bakterien zu bekämpfen (Saeidi et al., Molecular Systems Biology 2011: Engineering microbes to sense and eradicate Pseudomonas aeruginosa). Diese Pseudomonas-Erreger können in geschwächten Patienten lebensbedrohliche Entzündungen auslösen und sind oftmals resistent gegen gängige Antibiotika. Die Zellen dieser Arbeitsgruppe reagierten auf die Anwesenheit von Pseudomonas-Erregern, indem sie ein Bakteriengift zu produzierten und in die Umgebung freisetzten. Zumindest in den Laborversuchen konnten 99 % der Erreger auf diese Weise unschädlich gemacht werden.

Da die synthetischen Schaltkreise in den Zellen miteinander kommunizieren, kann man - anders als in einem Computer - ihre Zahl nicht beliebig erhöhen. Ab einem gewissen Punkt werden die gegenseitigen Störsignale so stark, dass die logischen Operationen nicht zuverlässig ablaufen können. Forscher fanden auch hierfür eine Lösung - sie teilten die Schaltkreise einfach auf mehrere Zellen auf (Tamsir et al., Nature 2011: Robust multicellular computing using genetically encoded NOR gates and chemical ‘wires’; Regot et al., Nature 2011: Distributed biological computation with multicellular engineered networks). Die Zellen werden dabei in verschiedene Hierarchien aufgeteilt und kommunizieren solange über Signalmoleküle, bis auf der höchsten Hierarchie-Ebene das endgültige Ergebnis berechnet ist.

Programmierbares Detektionssystem von Liganden in Pflanzen durch eine synthetische Signaltransduktion. Bild: PLOS / Antunes et al. Lizenz: CC-BY-SA-2.5

Viele der synthetischen Schaltkreise beruhen auf den gleichen logischen Regeln, die auch ein Computer befolgt. Dabei wird übersehen, dass Computer Signale digital verarbeiten, während Zellen in einer analogen Welt leben - sie kennen nicht nur 0 und 1, sondern auch stark und schwach, mehr und weniger. US-amerikanische Forscher haben kürzlich Schaltkreise entwickelt, die auf analogen Prinzipien basieren (Daniel et al., Nature Mai 2013: Synthetic analog computation in living cells). Der Vorteil: Komplexe Rechenprozesse können mit viel weniger Aufwand durchgeführt werden. Drei Komponenten reichten aus, um logarithmische Berechnungen durchzuführen. Gerade Biosensoren, die mit stark schwankenden Umweltsignalen konfrontiert sind, könnten mit diesem Ansatz wesentlich verlässlicher arbeiten.

Mit der Erforschung und Anwendung der logischen Schaltkreise betritt die synthetische Biologie völliges Neuland. Doch mögliche Anwendungsbereiche zeichnen sich bereits ab: Tragbare Biosensoren könnten bei der Bestimmung von Schadstoffen helfen, was besonders in entlegenen Gegenden und weitab von modernen Analyselaboren ein großer Vorteil wäre. Und die Medizin könnte Medikamente sinnvoller dosieren, indem sie infektiöse Bakterien nur zu dem Zeitpunkt und an dem Ort bekämpfen, an dem sie sich tatsächlich vermehren. Beides sind Aufgaben, für die rechnende Zellen deutlich besser geeignet sind als ihren elektronischen Kollegen. Und mit steigender Leistungsfähigkeit der synthetischen Schaltkreise werden vielleicht noch viele weitere Anwendungen denkbar.

Teil 5: Neuer Code für neue Proteine. Forscher wollen neuartige Proteine aus ungewöhnlichen Bausteinen erzeugen, müssen dazu aber den genetischen Code anpassen.

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