Vom Erbgut zur Therapie

08.01.2015

Das Versprechen der personalisierten Medizin

Viele Erkrankungen äußern sich mit ähnlichen Symptomen, haben aber unterschiedliche Ursachen. Die Analyse des Erbguts kann dem Arzt die Diagnose erleichtern und den Weg zu einer wirksamen Behandlung weisen. Bei Krebserkrankungen ist das fast schon Routine, andere Krankheiten könnten folgen. Doch personalisierte Therapien sind teuer - nicht alles, was machbar ist, wird auch bezahlbar sein.

Alzheimer oder Schizophrenie - wer diese Diagnose erhält, weiß damit noch lange nicht, woran er erkrankt ist. Ähnliche Symptome werden hier zu einem Krankheitsbild zusammengefasst, obwohl sie auf unterschiedlichen Ursachen beruhen können. Das ist kein Versagen der Ärzte - solange die Hintergründe dieser Krankheiten weitgehend im Dunkeln bleiben, sind feinere Unterscheidungen nicht möglich. Die Folgen sind weitreichend: Ungenaue Diagnosen sind mit ein Grund, warum die Entwicklung wirksamer Therapien seit Jahrzehnten auf der Stelle tritt.

Das Erbgut hat einen großen Einfluss auf beide Krankheiten: Studien mit Zwillingen haben gezeigt, dass der Anteil der Gene am Erkrankungsrisiko bis zu 80 % betragen kann. Zumindest theoretisch könnten Genom-Analysen detailliertere Diagnosen, in Zukunft vielleicht sogar maßgeschneiderte Therapien ermöglichen. Und damit das Versprechen der personalisierten Medizin einlösen: Jeder Patient soll das richtige Medikament zur richtigen Zeit erhalten.

Bild: Guy Haskin Fernald et al./CC BY-NC 2.5

Krebstherapie als Vorreiter

Dass dieses Versprechen zumindest teilweise erfüllt werden kann, deuten die jüngsten Entwicklungen in der Krebstherapie an. Bis Ende der 1990er Jahre blieben den Ärzten in der Regel nur die Alternativen Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung - Eingriffe mit höchst drastischen Nebenwirkungen. Die Suche nach Medikamenten, welche Krebserkrankungen zielgenauer attackieren, lief über Jahrzehnte hinweg ins Leere. Ein wesentlicher Grund: Forscher suchten nach Wirkstoffen, die alle Tumore in einem Organ gleichermaßen bekämpfen. Doch Veränderungen im Erbgut prägen einen Tumor weit stärker als das Gewebe, aus dem er stammt.

Brustkrebs etwa ist nicht gleich Brustkrebs: Es gibt aggressive Formen, die sich rasch im Körper ausbreiten, und eher gutartige Varianten, die langsam wachsen und nur selten Metastasen bilden. Diese Varianten benötigen unterschiedliche Signale zum Überleben. Die Analyse der Rezeptoren, die diese Signale weiterleiten, gibt daher Aufschluss über die Aggressivität des Tumors. Konventionelle Gewebeuntersuchungen können diese Rezeptoren nachweisen, und auf dieser Grundlage haben Forscher in den 1970er Jahren begonnen, Brustkrebs in drei Gruppen einzuteilen. Die verfeinerte Diagnose bereitete den Weg für neue Therapien. 1998 kam mit Herceptin ein Medikament auf den Markt, das einen der Rezeptoren blockierte und so die Therapie von aggressivem Brustkrebs verbesserte. Herceptin war damit eines der ersten zielgerichteten Medikamente ("targeted drugs") - eine Gruppe von Wirkstoffen, auf denen heute große Hoffnungen ruhen.

Der Fortschritt der Genomforschung hat diesen Prozess beschleunigt. Detaillierte Analysen der Genaktivität ermöglichen es nun, Brustkrebs in mindestens zwei weitere Gruppen zu unterteilen. Diese Unterteilungen sind nicht folgenlos - für jede dieser Gruppen werden andere Therapien empfohlen. Mittlerweile sind auch Gentests auf dem Markt, die vorhersagen, wie groß das Risiko für die Bildung von Metastasen ist. Überflüssige Chemotherapien - und damit eine unnötige Belastung der Patienten - können so vermieden werden.

Bei Brustkrebs sind viele Ansätze der personalisierten Medizin bereits Realität. Auf dem gleichen Weg befinden sich auch andere Formen von Krebs, die nun mit über 60 zielgerichteten Medikamenten behandelt werden können. Die Genanalyse des Tumorgewebes wird allmählich zur Routine, in manchen US-amerikanischen Krebskliniken sind sie schon fester Bestandteil der Eingangsuntersuchung. Und bei der Entwicklung neuer zielgerichteter Krebsmedikamente achten Pharmafirmen heute darauf, dass zugleich ein passender Gentest aufgebaut wird.

Diagnostische Tests, die sich auf einzelne Gene beschränken, könnten jedoch in absehbarer Zeit überflüssig werden. Die vollständige Sequenzierung des Tumorgenoms - mittlerweile für wenig Geld zu haben - kann auch Genveränderungen entdecken, die bei Routine-Untersuchungen übersehen werden. Erste Versuche haben gezeigt, dass dies Hinweise auf erfolgversprechende Therapien liefern kann.1 In Norwegen und England sind Studien mit tausenden Patienten angelaufen, die den Einsatz der Genom-Sequenzierung weiter vorantreiben sollen. Manche Experten sind davon überzeugt, dass diesem Ansatz die Zukunft gehört. 2

Dennoch sind zielgerichtete Medikamente keine Wundermittel. Meist hemmen sie das Wachstum des Tumors nur in begrenztem Maße, eine vollständige Heilung können nur die wenigsten bewirken. Viele Krebszellen bauen mit der Zeit Resistenzen auf, so dass die Medikamente in einer Spanne von Monaten oder Jahren ihre Wirkung verlieren. Die Mehrzahl der Krebsarten gilt daher noch immer als kaum behandelbar.

Diese Medikamente sind dennoch wichtige Meilensteine einer Entwicklung, die noch lange nicht zu Ende ist. Auf ihrer Grundlage entwickeln Forscher neue Konzepte: Eine geschickte Kombination von unterschiedlichen Wirkstoffen könnte deren Wirksamkeit erhöhen und die Entstehung von Resistenz unterbinden.3 Ein ähnlicher Ansatz hat schon die Therapie von AIDS ermöglicht, und er könnte auch einen Durchbruch bei der Krebstherapie erlauben.

Große Hürden bei anderen Krankheiten

Doch wie sinnvoll ist eine personalisierte Medizin jenseits der Krebstherapie? Fast jede Krankheit wird durch genetische Faktoren beeinflusst, und nicht selten dominieren vererbte Anlagen das Erkrankungsrisiko. Vor allem bei Krankheiten, die auf vielen Ursachen beruhen, kann die Analyse des Erbguts daher wichtige Hinweise geben.

Ärzten wäre schon geholfen, wenn genetische Daten bessere Diagnosen ermöglichten. Doch die Herausforderungen sind gewaltig - oftmals ist eine Vielzahl von erblichen Risikofaktoren am Verlauf einer Krankheit beteiligt. Allein 108 Genvarianten scheinen bei der Entstehung von Schizophrenie eine Rolle zu spielen, wie eine Studie mit tausenden Patienten ergab; jede einzelne Variante übte jedoch nur einen geringen Einfluss aus. Höchst aufwendige - und damit auch sehr teure - Studien sind nötig, um die Vielzahl von möglichen Einflüssen zu filtern und die Basis für fundierte Diagnosen einzugrenzen. Manche Forscher glauben heute, dass die Schizophrenie in acht genetisch unterschiedliche Krankheiten aufgeteilt werden kann.4 Doch bis bei derart komplexen Problemen ein wissenschaftlicher Konsens gefunden wird, können noch viele Jahre vergehen.

Wenn es um die Entwicklung neuer Therapien geht, sind die Hürden für einen personalisierten Ansatz noch höher. Da die meisten genetischen Risikofaktoren nur einen geringen Einfluss ausüben, bieten sie keinen Ansatzpunkt für wirksame Therapien. Sogar dominante Risikofaktoren sind mitunter wenig hilfreich, wie das Beispiel der Genvariante ApoE4 zeigt. Das durchschnittliche Risiko, an Alzheimer zu erkranken, liegt bei etwa 10 % - doch eine Kopie von ApoE4 im Erbgut erhöht diesen Wert auf 30 %. Menschen, die sogar zwei Kopien geerbt haben, müssen mit einem Risiko von 60 % rechnen. Aber trotz des großen Einflusses gehört die Genvariante ApoE4 nicht zu den Ursachen der Krankheit - für die Entwicklung neuer Therapien nutzt dieses Wissen also wenig.

Wie entwickeln sich die Kosten?

Die Entwicklung personalisierter Therapien für Krebserkrankungen hat Jahrzehnte gedauert, obwohl die Ausgangslage vergleichsweise einfach ist: Genmutationen sind die beherrschende Ursache von Krebs. Bei anderen Erkrankungen - wo der Einfluss der Gene meist wesentlich geringer ist - werden neue Therapien wohl noch länger auf sich warten lassen, falls sie sich überhaupt für jede Krankheit verwirklichen lassen. Damit stellt sich die Frage: Wer soll diese Forschung finanzieren?

Personalisierten Krebstherapien sind extrem teuer, die Kosten für die jährliche Behandlung eines Patienten übersteigen leicht 100.000 US Dollar. Das liegt auch daran, dass Pharmakonzerne riesige Gewinne anstreben und auch durchsetzen können. Doch dies ist nur ein Teil des Problems: Die Entwicklungen sind aufwendig, und - eine zwangsläufige Konsequenz des personalisierten Ansatzes - der potentielle Nutzerkreis ist klein. Immer geringere Zahlen von Patienten müssen die Last von immer höheren Investitionen tragen. Diese Entwicklung muss zwangsläufig an einen Punkt kommen, wo die Kosten überhand nehmen. In England etwa gibt es daher schon Regeln, wie viel ein Medikament im Vergleich zum Nutzen kosten darf.5 Dieses Beispiel wird Schule machen, und das wird nicht ohne Folgen für die Entwicklung von personalisierten Therapien sein.

Langfristig jedoch könnten personalisierte Ansätze die Kosten senken - glauben zumindest manche Experten.6 Sie führen zwei Argumente an: Fehlbehandlungen werden vermieden und die dadurch entstehenden unnötigen Kosten eingespart. Zusätzlich sinkt die Gefahr von Nebenwirkungen, deren Behandlung ebenfalls große Summen verschlingt. Doch letztlich können auch Experten nur vermuten, wie sich ein personalisierter Ansatz auf lange Sicht auswirkt. Der kurzfristige Trend hingegen ist eindeutig: Die Kosten werden spürbar steigen.

Trotz aller Probleme: Genbasierte Therapien sind bereits Realität, und aus der Krebsmedizin sind sie nicht mehr wegzudenken. Doch die teilweise extrem hohen Kosten bilden eine hohe Hürde. Es bleibt daher abzuwarten, ob die Genomforschung das Versprechen der personalisierten Medizin einlösen kann.

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Volker Henn
Synthetisches Leben
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Als eBook für 2,99 Euro bei Telepolis erschienen.

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