Gentherapien heilen Erbkrankheiten - und bald vielleicht auch Krebs und AIDS

13.02.2015

Bislang korrigieren Gentherapien vor allem Fehler im Erbgut, doch neuere Ansätze zielen auf die Behandlung von erworbenen Krankheiten

Nach einigen Rückschlägen erwiesen sich Gentherapien zuletzt als sicher und erfolgreich, vor allem bei der Behandlung von angeborenen Immunschwächen und Augenleiden. Auch der Schritt in die medizinische Praxis ist getan: Im Jahr 2012 wurde erstmals eine Gentherapie offiziell in Europa zugelassen. Doch seltene Erbkrankheiten sind nur der erste Schritt - die Behandlung von Volkskrankheiten könnte die Zahl der potentiellen Patienten erheblich vergrößern.

Für eine vermeintliche Wundertherapie war es ein katastrophaler Beginn. Eine der ersten Gentherapien führte im Jahr 1999 zum Tod des 18jährigen Amerikaners Jesse Gelsinger, auch weil ehrgeizige Ärzte das Experiment zu schnell vorantrieben. Und wenige Jahre später erkrankten fünf Kinder, deren Immunschwächen schon fast als geheilt galten, schwer an Blutkrebs. Die Gentherapie, Anfang der 1990er Jahre noch als Hoffnungsträger gefeiert, schlitterte kaum zehn Jahre danach in eine schwere Krise. Viele Studien wurden gestoppt, und die Öffentlichkeit verlor fast jegliches Interesse an dem Feld.

Doch die Rückschläge zeigten nur vorübergehend Wirkung, und so ist heute die Zahl der geplanten oder vollendeten klinischen Studien bereits auf über 2000 angewachsen. Zu den ersten großen Erfolgen gehörte die Behandlung der Leberschen Kongenitalen Amaurose, eine der häufigsten Ursachen für erbliche Blindheit. Die Erkrankten leiden schon direkt nach der Geburt an Sehstörungen, die sich in den folgenden Jahren zu einer vollständigen Erblindung ausweiten. Ursache ist ein einzelner Gendefekt. Die Injektion einer funktionsfähigen Genkopie direkt hinter die Augennetzhaut hält den Verfall auf, in manchen Fällen kann die Sicht sogar teilweise wieder hergestellt werden.1 Je jünger die Patienten sind, desto größer der Erfolg: Vier Kinder konnten sich nach der Gentherapie wieder frei im Raum bewegen, Ball spielen und zum Teil sogar Fahrrad fahren.

Mindestens sieben weitere Erbkrankheiten gelten heute als behandelbar, darunter angeborene Immunschwächen, Blutkrankheiten und Stoffwechselstörungen. Mehr als 100 Patienten wurden bislang erfolgreich behandelt, viele erfuhren wesentliche Verbesserungen und manche gelten sogar schon fast als geheilt. Die Gentherapie hat offenkundig wieder in die Erfolgsspur zurückgefunden.

Ansatz der Gentherapie. Bild: National Institutes of Health (NIH)

Viren als "Genfähren"

Viren, sonst eher Auslöser von Krankheiten, erledigen einen wesentlichen Teil der Arbeit - sie transportieren die funktionsfähigen Genkopien in die Zellen des Patienten. Damit sich die Viren für die Gentherapie eignen, waren einige Anpassungen unerlässlich. Forscher entfernten einen Großteil der Gene aus ihrem Erbgut und ersetzten diese durch Kopien von menschlichen Genen.

Diese "Genfähren" oder Vektoren haben ihre ursprüngliche Pathogenität verloren, ihr Einsatz ist aber dennoch nicht ohne Risiko: Sie können schwere Immunreaktionen auslösen - der anfangs erwähnte Jesse Gelsinger starb auf diese Weise. Oder sie aktivieren Krebsgene im Erbgut, was in bislang fünfzehn Fällen lebensbedrohliche Leukämien hervorgerufen hat. In den letzten Jahren haben Forscher jedoch Vektoren mit einem verminderten Krankheitsrisiko entwickelt, die den Grundstein für den jetzigen Erfolg legten.

Die erste offizielle Zulassung einer Gentherapie in der westlichen Welt erfolgte im Jahr 2012. Die europäische Gesundheitsbehörde genehmigte die Vermarktung von Glybera, einer Gentherapie gegen die angeborene Stoffwechselstörung Lipoproteinlipase-Defizienz. Die Krankheit ist sehr selten (weniger als tausend Patienten in Europa) und nimmt nur in Ausnahmefällen einen schweren Verlauf - der medizinische Fortschritt bleibt also eher bescheiden.

Doch die Genehmigung könnte Signalwirkung haben: Nun, da erstmals die regulatorischen Hürden übersprungen wurden, könnte die Zulassung neuer Gentherapien deutlich reibungsloser verlaufen (der Hersteller von Glybera stand zwischendurch vor dem Aus). Sogar bei den Großen der Branche erwacht das Interesse: Der Pharmariese GlaxoSmithKline möchte bis zu sieben Gentherapien auf den Markt bringen, die ursprünglich von einem italienischen Forschungsinstitut entwickelt wurden.

Doch der Markt für Erbkrankheiten ist klein, und damit für die Pharmaindustrie nur von begrenztem Interesse. Hohen Entwicklungskosten stehen hier nur geringe Gewinnchancen gegenüber, und so wird der Anteil der Erbkrankheiten, für die eine Gentherapie verfügbar ist, wohl auch in Zukunft klein bleiben. Doch bei anderen Erkrankungen ist der potentielle Markt sehr viel größer.

Blockade von HIV

Eine dieser Erkrankungen ist AIDS. Als Vorbild dient der "Berliner Patient" - der einzige Mensch, der bislang von AIDS geheilt wurde. Als Teil einer Krebsbehandlung hatte er Blutstammzellen erhalten, denen aufgrund einer natürlichen Mutation der Rezeptor CCR5 fehlte. Ohne CCR5 kann HIV nicht in Zellen eindringen, und so erzeugte die Transplantation im Berliner Patienten ein Immunsystem, das den Virus wirksam bekämpfen und anscheinend vollständig eliminieren konnte.

Einige Gentherapien bauen auf diesem Ansatz auf. Forscher können ein Enzym in die Immunzellen von AIDS-Kranken einzuschleusen, das den Rezeptor CCR5 gezielt ausschaltet. Erste Studien zeigen, dass sich die veränderten Immunzellen im Körper der Patienten vermehren und vielleicht sogar den Kampf gegen den Virus aufnehmen.2 Doch ein sicherer Beweis für die Wirksamkeit dieser Gentherapie wird noch Jahre auf sich warten lassen.

Die Fokussierung auf ein einzelnes Gen könnte auch zu wenig sein, um eine effektive Therapie zu ermöglichen. Eine andere Studie will daher die Blockade von CCR5 mit der Gabe zwei weiterer anti-HIV-Gene kombinieren, um den Virus an mehreren Stellen zugleich anzugreifen. Doch die vollständige Heilung von AIDS ist ein hoch gestecktes Ziel, das mittels Gentherapie wohl nicht zu erreichen ist. Die meisten Forscher hoffen eher darauf, die HIV-Infektion soweit unter Kontrolle zu bringen, dass die Patienten ein weitgehend normales Leben führen können.

Ein künstlicher Rezeptor bekämpft Krebs

Auch für Krebserkrankungen werden Gentherapien entwickelt. Im Jahr 2011 erschien eine Publikation, die durch einen erstaunlichen Anfangserfolg von sich reden machte - in zwei von drei Blutkrebs-Patienten konnte der Tumor vollständig zurückgedrängt werden.3

US-amerikanische Forscher hatten zwei natürliche Proteine zu einem künstlichen Rezeptor zusammengefügt, der an Krebszellen andockt und dabei das Immunsystem aktiviert. Dieses Gen - chimeric antigen receptor oder CAR genannt - wurde in Immunzellen eingeschleust, die sich daraufhin im Körper der Patienten massiv vermehrten und den Krebs attackierten. Und das mit beeindruckender Effizienz: Jede CAR-Zelle konnte im Durchschnitt mindestens tausend Krebszellen beseitigen.

Die Immunreaktion war jedoch so stark, dass sich drastische Nebenwirkungen einstellten. Auch in nachfolgenden Studien blieb dies ein großes Problem: Viele Patienten litten unter heftigen Entzündungen, die in Einzelfällen sogar tödlich endeten. Dennoch sprachen etwa 80 % der Patienten in mittlerweile zehn klinischen Studien gut auf die Gentherapie an, und bei nicht wenigen wurden die Krebszellen vollständig beseitigt.

Theoretisch könnten Varianten des CAR-Rezeptors viele weitere Arten von Krebs erkennen. Voraussetzung ist jedoch, dass die Krebszellen eine passende Zielstruktur auf ihrer Oberfläche bereithalten - was jedoch nur selten der Fall ist. Erste Versuche für andere Krebsformen wurden bereits gestartet, für gesicherte Ergebnisse ist es aber zu früh. Die Hürden sind noch hoch, aber es ist durchaus möglich, dass die Gentherapie mit dem CAR-Rezeptor viele von ihnen überwinden kann.

Ein großer Mangel an wirksamen Therapien herrscht auch bei Herzerkrankungen. Eine experimentelle Gentherapie - bislang erst an 25 Patienten getestet - hat hier neue Hoffnung gebracht4 Bei einer verbreiteten Form von chronischer Herzschwäche nimmt die Aktivität des Enzyms SERCA2a stetig ab. Eine kleine US-amerikanische Firma hat eine Gentherapie entwickelt, die das Gen für SERCA2a in Herzmuskelzellen transportiert und dort anschaltet. Die Folge: Die Zahl der Komplikationen und Krankenhausaufenthalte sank um bis zu 82 %. Die amerikanischen Gesundheitsbehörde zeigte sich beeindruckt und gewährte der Gentherapie den Status einer "Durchbruch-Therapie" - eine Auszeichnung für vielversprechende Ansätze in einem Bereich, in dem es wenig Alternativen gibt.

Gentherapien sind nicht frei von Risiken - Todesfälle und Krebserkrankungen dokumentieren das nur zu deutlich. Doch in den letzten Jahren wurden beeindruckende Fortschritte erzielt, und die Bandbreite behandelbarer Krankheiten scheint sich stetig zu vergrößern. Vielleicht erfüllen Gentherapien bald doch die Hoffnungen, die man vor vielen Jahren in sie gesetzt hatte.

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Volker Henn
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