Von der Antike bis zum vorletzten Jahrhundert bestanden wenig Zweifel an den biologischen Grundlagen der Depression. Sie wurde, so gut man es eben vermochte, mit den zur Verfügung stehenden Substanzen behandelt. Verschiedene Entwicklungen führten dazu, dass die Erkrankung später vornehmlich mit psychotherapeutischen Methoden – zunächst durch Psychoanalyse, später durch Verhaltenstherapie – behandelt wurde. Die heute gebräuchlichen Antidepressiva wurden hingegen erst vor 50 Jahren eingeführt. Inzwischen suchen Wissenschaftler auch auf der genetischen und der molekularbiologischen Ebene nach Ursachen, um Depressionen besser verstehen und wirksamer bekämpfen zu können.
Professor Florian Holsboer, Direktor des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie in München, gehört zu den führenden Wissenschaftlern auf diesem modernen Forschungsgebiet. Technology Review sprach mit ihm über die Bedeutung der Gene für die Entstehung und Behandlung von Depressionen – und darüber, wie mit Hilfe dieses Wissens bessere Medikamente gegen die Krankheit in all ihren Varianten entwickelt werden könnten.
Technology Review: Herr Professor Holsboer, die Einbeziehung der genetischen Ursachen ist eine relativ neue Entwicklung. Können Sie diesen Ansatz kurz erläutern?
Florian Holsboer: Der Begründer der modernen Psychiatrie, Emil Kraepelin, hatte als erster systematisch Genetik betrieben und damit eine der frühesten Erkenntnisse der Depressionsforschung wissenschaftlich vertieft: nämlich dass die Depression, ebenso wie die manisch-depressive Krankheit oder Schizophrenie in Familien gehäuft vorkommen. Die ersten Medikamente gegen Depression wurden erst Mitte der 50er Jahre im letzten Jahrhundert in der Schweiz entdeckt. Das geschah zunächst nicht zielgerichtet, sondern eher bei der sorgfältigen klinischen Beobachtung der Wirkung von Substanzen, die man sowohl Patienten mit Schizophrenie, als auch bei Depression gegeben hat.
Die Biotechnologie hat uns nun die Möglichkeit eröffnet, die lange bekannte Erblichkeit psychiatrischer Erkrankungen auf eine molekulargenetische Grundlage zu stellen. Man hat zunächst gezielt nach Mutationen in solchen Genen gesucht, die aufgrund unseres physiologischen Wissens besonders geeignete Kandidaten zu sein schienen. Mittlerweile überdeckt man das gesamte Genom mit solchen Analysen und sucht nach Single-Nucleotide-Polymorphisms oder SNPs – das sind Mutationen einzelner Basen – nicht nur in den Kandidatengenen, sondern in allen etwa 25.000 Genen. Dieser genomweite Ansatz hat zu Ergebnissen geführt, die wir heute noch nicht vollständig interpretieren können: Es finden sich auch außerhalb der bekannten Gengrenzen viele Mutationen, deren Auftreten mit Erkrankungen, einzelnen Symptomen oder dem Ansprechen auf Antidepressiva assoziiert sind. Die Regulation des Genoms ist also sehr viel komplexer, als wir es gedacht hatten.
TR: Wie ließe sich dieses Wissen aus der Grundlagenforschung zu neuen Medikamenten ummünzen?
Holsboer: Wenn wir entsprechende genetische Befunde haben, dann müssen diese zunächst hinsichtlich ihrer Funktion und ihrer physiologischen Bedeutung analysiert werden. Die Funktionsüberprüfung geschieht dabei aber nicht nur im Reagenzglas. Es ist unerlässlich, die einzelnen genetischen Veränderungen hinsichtlich ihrer Auswirkung auf den Gesamtorganismus zu untersuchen. Besonders geeignet sind hierfür Mäuse, denen man die bei erkrankten Menschen gefundenen Veränderungen der Gensequenz in das Genom eingeschleust hat. In diesen Mäusen kann man dann untersuchen, ob die bei Menschen gefundene Mutation einen Einfluss auf den Phänotyp hat.
TR: Wie aussagekräftig sind diese Mausmodelle? Die Tiere können ja schließlich nicht sprechen.
Holsboer: Sie haben Recht. Wir haben auch nicht die Absicht, Mäuse zu generieren, die eine Depression haben. Uns kommt es vielmehr darauf an, dass sie einzelne, bei der Depression häufig vorkommende Symptome wie Angst, kognitive Einbußen, Schlafstörungen, Appetitverlust und sexuelles Desinteresse aufweisen. Man wird eine Maus nicht fragen können, ob sie Schuldgefühle oder Suizidgedanken hat. Das ist aber auch nicht nötig. Gerade die genaue Untersuchung von Angstsymptomen bei Mäusen ist für uns sehr hilfreich. Antidepressiva, die man heute gibt, wirken gegen Angst – und Angst ist einer der wichtigsten Vorläufer von Depressionen.
Wir konzentrieren uns hierbei auf die drei Hauptsymptome: Angst, kognitive Einschränkungen und das Ableiten des Schlaf-EEGs bei Mäusen. Das können nur ganz wenige Forschergruppen. Wir haben hierfür eine Expertin aus Tokio gewinnen können, die das mit ihrer Arbeitsgruppe hier etabliert hat. Wir haben große Erfahrungen mit den Schlaf-EEG-Änderungen bei Menschen und können nun mit Hilfe von Mausmodellen den Einfluss mutierter Gene auf den Schlaf studieren.
Eine andere Strategie nutzt die Möglichkeit, Tiere, die besonders ängstlich sind, zu verpaaren und dadurch Mausstämme zu generieren, die besonders viel Angst haben. Wir bewegen uns also hier vom Phänotyp zum Genotyp und schauen, welche Gene für das hohe Angstniveau dieser Mäuse verantwortlich sind.
TR: Sie haben im Zuge der Verknüpfung von Genetik und Physiologie den Begriff funktionaler Phänotyp neu geprägt. Warum?
Holsboer: Die klinische Diagnose wird in der Psychiatrie immer noch ausschließlich auf der Grundlage verbal zugänglicher Informationen gewonnen. Das ist wie vor 100 Jahren. Wofür ich mich seit langem einsetze, sind objektivierbare Laborbefunde, die aus den klinischen Neurowissenschaften mit hoher Genauigkeit gewonnen werden können, in die Diagnostik zu integrieren, so wie dies in anderen medizinischen Fächern auch der Fall ist. Das Dilemma ist dabei, dass in der Psychiatrie die Diagnosen im Grunde nicht in einzelne Kategorien aufgeteilt werden können, wie dies die Diagnoseschemata vermuten lassen. Vielmehr handelt es sich etwa bei der Depression um ein Kontinuum zwischen der traurigen Verstimmung des Einzelnen bis hin zur schweren Depression mit Schuldwahn, extremer innerer Unruhe, Appetitlosigkeit bis hin zu Suizidgedanken.
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