Tumor im Spotlight
02.05.12 – Thomas Gabrielczyk
Bei Brustkrebs-Operationen machte ein neues optisches Verfahren bisher übersehene Tumorreste sichtbar. Dadurch soll die Zahl der Brustamputationen sinken und die Aussicht auf Heilung steigen.
Mit der Diagnose Brustkrebs beginnt jedes Jahr für 58000 Frauen in Deutschland eine Zeit des Bangens und Hoffens. Selbst nachdem die Geschwulst entfernt wurde, bleibt ungewiss, ob der Chirurg nicht doch winzige Krebsherde übersehen hat, die später neu wuchern, Metastasen bilden und die Heilungsaussichten drastisch verschlechtern. Allein in Deutschland fordert die für Frauen tödlichste Krebsart pro Jahr knapp 18000 Opfer. "Dazu kommt die starke psychologische Belastung, dass die Brust bei einem zweiten Eingriff möglicherweise entfernt werden muss", sagt Dr. Werner Scheuer aus der Pharmaforschung des Roche-Konzerns.
Deshalb will Scheuer gemeinsam mit zwei Partnern – dem Münchner Kamera-Experten Professor Vasilis Ntziachristos und dem Onkologen Profes-sor Gooitzen van Dam von der Uniklinik Groningen – dabei helfen, das Krebsgewebe beim ersten Eingriff besser zu erkennen. Die Wissenschaftler haben in den letzten drei Jahren sogenannte Fluoreszenzfarbstoffe entwickelt, die sie Patientinnen vor der Operation spritzen wollen. Die Farbstoffe heften sich mithilfe eines Antikörpers ausschließlich an die Krebszellen und lassen sie hell aufleuchten, wenn sie im Operationssaal mit Infrarotlicht bestrahlt werden.
Drei Spezialkameras projizieren dann die Bilder des Operationsfeldes vergrößert auf einen Bildschirm und zeigen dem Chirurgen schon während des Eingriffs, wo der Tumor aufhört und das gesunde Gewebe anfängt. Das ermöglicht es ihm zudem, nach Entfernen der großen Tumormasse auch kleinste Krebszellabsiedlungen genau zu erkennen – und trotzdem nur so viel Gewebe zu entfernen wie nötig. "Wir können mit dem Verfahren Ansammlungen von wenigen Dutzend Krebszellen erkennen", zeigt sich van Dam begeistert. "Das ist siebenmal besser als das menschliche Auge."
Je mehr Tumorgewebe entfernt wird, desto geringer die Gefahr, dass aus zurückgebliebenen Krebszellen neue Geschwüre entstehen. Noch ist das Verfahren experimentell. "Wir befinden uns im Forschungsstadium", sagt Ntziachristos, der die Idee einer bildgestützten Krebschirurgie bereits verfolgt, seitdem er vor zehn Jahren von der Eliteuniversität Harvard an die TU München gewechselt ist. Doch die erste Hürde auf dem Weg in die Anwendung ist genommen: Die holländischen Zulassungsbehörden waren von dem Ansatz überzeugt und gaben im vergangenen November grünes Licht für klinische Tests mit Brustkrebspatientinnen, die im Herbst 2012 an der Uniklinik Groningen starten sollen. "Wenn die klinischen Tests gelingen, könnte es schnell in die Anwendung gehen", glaubt der international anerkannte Krebsexperte Peter Schlag, Professor und Chef des Comprehensive Cancer Centers an der Berliner Charité. "Ich denke, das wäre innerhalb von drei bis fünf Jahren ohne Probleme zu realisieren."
Vorangegangene Experimente an Mäusen mit menschlichen Brusttumoren haben bereits ermutigende Ergebnisse gezeigt. Die Tiere vertrugen das Farbstoff-Antikörper-Tandem gut, das spezifisch die Tumore markierte. Weitere Arbeiten haben gezeigt, wie sehr das Bildgebungsverfahren helfen könnte: Während Mäuse, deren Brusttumor nur unvollständig entfernt wurde, bereits nach 14 Tagen Metastasen entwickelten, ließ sich in Nagern, denen alle sichtbar gemachten Krebszellen entfernt worden waren, auch nach 54 Tagen kein Hinweis auf einen Rückfall finden.
Der Vorteil des neuen Konzepts: Scheuer und Kollegen haben einen der Fluoreszenzfarbstoffe mit dem Antikörper Avastin von Roche gekoppelt, der bereits seit acht Jahren als Krebsmittel eingesetzt wird. Als Medikament unterbindet der Antikörper die Wirkung des Botenstoffes VEGF, der von Krebszellen ausgeschüttet wird, damit die umliegenden Blutgefäße zum Tumor hinwachsen und ihn mit Nährstoffen versorgen. Bei Avastins Einsatz als Markierhilfe ist jedoch einzig seine Fähigkeit gefragt, auch in niedrigsten Konzentrationen an VEGF zu binden und damit den Tumor zu lokalisieren. Die Markierung nur mit Farbstoffen allein zu bewerkstelligen hat sich nicht bewährt, denn Erfolge aus Tierversuchen konnten in Studien mit Patienten häufig nicht bestätigt werden. Bindegenauigkeit – und auch die Verträglichkeit – von Avastin dagegen wurden bereits an Tausenden von Patienten geprüft und der Wirkstoff als Medikament zugelassen.
Bei den klinischen Tests in Groningen soll das Avastin-Farbstoff-Konstrukt niedrig konzentriert eingesetzt werden. Um jegliche Nebenwirkung auszuschließen, wird die Dosis des injizierten neuen Krebsfarbstoffes hundertmal niedriger liegen als die niedrigste Konzentration, bei der eine Wirkung von Avastin allein zu beobachten ist.
Die Ergebnisse von Scheuer und Kollegen könnten die schleppende Entwicklung der Krebsfarbstoffe in Schwung bringen: Bisher wollte niemand das Risiko eingehen, die notwendige Summe von mehr als einer Million Euro in die Entwicklung solcher Farbmarker zu stecken, ohne sicher zu sein, dass sich diese im Menschen ganz genau so verhalten wie in Versuchstieren. Für künftige Kombinationen gilt daher: Kann in Tierversuchen belegt werden, dass die Medikament-Farbstoff-Kombination genauso sicher ist wie die bereits zugelassene Arznei, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass dies auch beim Menschen gelingt.
Die Kombination mit Avastin allein würde allerdings nicht ausreichen, denn der Antikörper schlägt nicht bei allen Brustkrebs-Patientinnen an. Deshalb hat Scheuer bereits einen zweiten Farbstoff mit einem weiteren Brustkrebs-Antikörper der Firma Roche gekoppelt und das Molekül-Tandem so weit entwickelt, dass es an Patientinnen getestet werden kann. Der seit 1998 als Medikament eingesetzte Antikörper Herceptin bindet an ein in der Zellhülle der Brustkrebszellen verankertes Molekül – den Rezeptor Her2/neu. Ihn bilden freilich nur ein Viertel aller Brustkrebspatientinnen. Auch diese Konstrukte wollen die Forscher an Patientinnen erproben, sobald sie das Geld für die klinischen Tests beschafft haben. Fernziel wäre ein ganzes Arsenal dieser Kombinationen aus Farbstoff und Antikörper.
Scheuers Zukunftsvision ist es, die Operation von Krebspatienten mit der Auswahl der individuell am besten geeigneten Krebstherapie zu verbinden. "Wenn wir zum Beispiel fünf unterschiedliche Brustkrebsmedikamente an jeweils verschiedene Farbstoffe koppeln und diese den Patientinnen vor der Operation injizieren, sehen wir bereits während der Operation, welche Krebszellproteine die Patienten bilden", so der Pharmaforscher. "Entsprechend könnten wir nach Entfernen des Tumors gleich das optimal geeignete Medikament auswählen, das an diesen Markern ansetzt."
Die künftigen Anwendungen der bildgestützten Krebs-chirurgie sind nicht auf Brustkrebspatientinnen beschränkt. Denn die Krebsmoleküle VEGF und Her2/neu finden sich auch auf Darm-, Magen-, Lungen, Nieren- und Eierstockkrebszellen.
