Corona: Warum ein Impfstoff-Mix die Immunität stärken könnte

Neue Studien zur Kombination verschiedener Arten von Impfstoffen laufen. Könnte ein Mix helfen, Mutanten zu stoppen, die unser Immunsystem umgehen?

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(Bild: Samuel Regan-Asante / Unsplash)

Von
  • Cassandra Willyard

Schon ein Dutzend Covid-19-Impfstoffe sind derzeit weltweit im Einsatz. Die meisten erfordern zwei Dosen – und die Gesundheitsbehörden haben offiziell davor gewarnt, sie zu mischen und zu kombinieren. Die Impfstoffe, argumentieren sie, sollten so verabreicht werden, wie sie in Studien getestet wurden. Nachdem jedoch Bedenken über das sehr seltene Risiko von Blutgerinnseln im Zusammenhang mit dem Impfstoff von AstraZeneca aufgekommen sind, könnte sich diese Empfehlung bald ändern.

Die Richtlinien zu diesem Thema variieren von Land zu Land. Deutschland und Frankreich zum Beispiel haben jüngeren Bürgern, die die erste Impfung mit Astra erhalten haben, geraten, den Impfstoff für die zweite Dosis zu wechseln. Kanada, wo Millionen von Menschen ihre erste Dosis bekommen haben, ist noch dabei zu entscheiden, wie es weitergehen soll.

David Masopust, ein Immunologe an der University of Minnesota Medical School, weist darauf hin, dass die meisten Impfstoffe auf das gleiche Protein abzielen. Ein Wechsel der Impfstoffe sollte also funktionieren, zumindest theoretisch. Wir sollten bald eine bessere Vorstellung davon haben, ob das funktioniert. Derzeit laufen eine Handvoll Studien, um die Wirksamkeit von Impfstoffkombinationen zu testen. Die ersten Ergebnisse sollen noch in diesem Monat vorliegen. Wenn sich dieser Mix als sicher und wirksam erweist, könnten die Länder ihre Impfkampagnen auch dann fortsetzen, wenn die Vorräte eines Impfstoffs aufgrund von Verzögerungen bei der Herstellung, unvorhergesehenen Engpässen oder Sicherheitsbedenken zur Neige gehen.

Aber es gibt noch eine andere, viel spannendere Aussicht, die in Zukunft ein wichtiger Teil unserer Strategie sein könnte: Das Mischen von Impfstoffen könnte zu einer breiteren Immunität führen und die evolutionären Tricks des Virus erschweren, sich unserem Immunsystem zu entziehen. Letztendlich könnte ein "Mix-and-Match"-Ansatz der beste Weg sein, uns alle zu schützen.

Die derzeit verwendeten COVID-19-Impfstoffe schützen auf leicht unterschiedliche Weise gegen das Virus. Die meisten zielen auf das Spike-Protein ab, mit dem es in unsere Zellen eindringt. Einige liefern die Anweisungen zur Herstellung des Proteins in Form von Boten-RNA (mRNA – Biontech, Moderna). Einer liefert das Spike-Protein selbst (Novavax). Einige verwenden wiederum ein anderes harmloses Virus, um die Anweisungen für die Herstellung des Proteins einzuschleusen, wie ein trojanisches Pferd, die sogenannten Vektorviren (Johnson & Johnson, AstraZeneca, Sputnik V). Schließlich bieten zwei weitere Vakzine dem Immunsystem ganze inaktivierte Viren an (Sinopharm, Sinovac).

In einer im März veröffentlichten Studie testeten Forscher des National Institutes for Food and Drug Control in China Kombinationen von vier verschiedenen Covid-19-Impfstoffen an Mäusen und fanden heraus, dass einige die Immunantwort verbessern. Wenn sie den Nagetieren zuerst einen Impfstoff gaben, der auf einem harmlosen Erkältungsvirus basiert, um die Anweisungen einzuschleusen, und dann eine zweite Dosis eines anderen Impfstofftyps, sahen sie höhere Antikörperspiegel und eine bessere T-Zellen-Antwort. Aber als sie die Reihenfolge umkehrten und den viralen Impfstoff als Zweites verabreichten, sahen sie keine Verbesserung.

Warum die Kombination von Impfungen die Wirksamkeit verbessern könnte, ist ein kleines Rätsel, sagt Shan Lu, ein Arzt und Impfstoffforscher an der University of Massachusetts Medical School, der diese Mischstrategie entwickelt hat. "Den Mechanismus können wir teilweise erklären, aber wir verstehen ihn nicht vollständig." Verschiedene Impfstoffe präsentieren die gleiche Information auf leicht unterschiedliche Weise. Diese Unterschiede könnten verschiedene Teile des Immunsystems wecken oder die Immunantwort schärfen. Diese Strategie könnte auch dazu führen, dass die Immunität länger anhält.

Ob sich diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, bleibt abzuwarten. Forscher der Universität Oxford haben eine Studie am Menschen gestartet, um zu testen, wie das Mischen funktionieren könnte. Die Studie, Com-CoV genannt, bietet den Teilnehmern eine erste Dosis mit Biontech oder AstraZeneca. Für die zweite Dosis erhalten sie entweder den gleichen Impfstoff oder eine Spritze mit Moderna oder Novavax. Die ersten Ergebnisse sollen in den kommenden Wochen vorliegen.

Andere Studien sind ebenfalls im Gange. In Spanien, wo der Impfstoff von AstraZeneca nur noch an Menschen über 60 Jahren verabreicht wird, wollen Forscher 600 Personen rekrutieren, um zu testen, ob eine erste Dosis des Impfstoffs mit einer zweiten Dosis von Pfizer gepaart werden kann. Nach einem Bericht in "El País" haben etwa eine Million Menschen die erste Dosis des Impfstoffs erhalten, sind aber nicht alt genug für die zweite Dosis. Die Gesundheitsbehörden warten auf die Ergebnisse dieser Studie, bevor sie Empfehlungen für diese Gruppe aussprechen, aber es ist nicht klar, ob bereits Teilnehmer rekrutiert wurden.

Ende letzten Jahres gab AstraZeneca bekannt, dass es mit dem russischen Gamaleya-Institut, das den Impfstoff Sputnik V entwickelt hat, zusammenarbeiten wolle, um zu testen, wie die beiden Impfungen in Kombination wirken. Die Studie sollte im März starten und im Mai Zwischenergebnisse liefern, aber es ist nicht klar, ob sie tatsächlich begonnen hat. Und chinesische Gesundheitsbeamte haben angedeutet, dass sie das Mixen von Impfstoffen untersuchen möchten, um die Wirksamkeit ihrer Impfungen zu erhöhen.

Die größten Vorteile könnten sich aus Verwenden von Impfstoffen ergeben, die eine geringere Wirksamkeit haben. Die mRNA-Impfstoffe von Biontech und Moderna bieten einen hervorragenden Schutz. "Ich glaube nicht, dass es einen Grund gibt, daran zu rütteln", sagt Donna Farber, eine Immunologin an der Columbia University. Aber das Mixen könnte den Schutz für einige der Impfstoffe verbessern, die einen etwas geringeren Schutz gemeldet haben, wie AstraZeneca und Johnson & Johnson, sowie einige der chinesischen Impfstoffe. Viele dieser Impfstoffe funktionieren recht gut, aber das Kombinieren könnte ihnen helfen, noch besser zu funktionieren.

Johnson & Johnson, Sputnik V, AstraZeneca und Chinas CanSino nutzen alle Adenoviren als Vektor, eine Klasse von Viren, zu der auch Erkältungsviren gehören. Die Hersteller manipulieren diese Viren so, dass sie DNA-Baupläne für das Coronavirus-Spike-Protein in die Zellen schleusen. Bei diesen Impfstoffen entwickelt der Körper eine Immunreaktion gegen den Spike, aber auch gegen das Adenovirus, das den Spike trägt. Das birgt ein Risiko: Eine zweite Impfung könnte eine Immunreaktion gegen das Adenovirus auslösen und die Auffrischung weniger wirksam machen.

Um dieses Problem zu umgehen, bieten Johnson & Johnson und CanSino nur eine Dosis an. Sputnik V erfordert zwei Dosen, aber die erste und zweite enthalten unterschiedliche Adenoviren. Die AstraZeneca-Impfung mit zwei Dosen basiert auf einem Schimpansen-Adenovirus. Das ermöglicht es dem Impfstoff, eine bereits bestehende Immunität zu umgehen – das Virus infiziert Menschen normalerweise nicht. Und vielleicht weil die erste Dosis relativ niedrig ist, scheint es kein Problem zu sein, eine zweite Impfung zu spritzen.

Einige Forscher vermuten sogar, dass dies der Grund sein könnte, warum eine Studie von der Oxford University und AstraZeneca, bei der den Teilnehmern fälschlicherweise eine niedrigere erste Dosis gegeben wurde, eine bessere Wirksamkeit zeigte. Der Körper erzeugt keine starke Immunreaktion gegen das Adenovirus, aber er erzeugt immer noch eine Immunreaktion gegen den Spike, sagt Lu. Aber er warnt, dass eine dritte Auffrischungsimpfung möglicherweise nicht so gut funktioniert.

Das könnte ein Problem darstellen. Mit einer zunehmenden Anzahl von Varianten "könnten wir in eine Situation kommen, in der wir eine jährliche Auffrischungsimpfung benötigen", sagt Masopust. Das ist mit den Impfstoffen von Biontech und Moderna recht einfach zu bewerkstelligen, aber die Impfstoffe, die auf Adenoviren basieren, könnten auf die bereits vorhandene Immunität des Körpers stoßen. Das Kombinieren von Impfstoffen, die bereits im Einsatz sind, ist nur eine Möglichkeit dieses "Mix-and-Match". Eine andere Möglichkeit ist es, die Ziele des Impfstoffs zu variieren.

Angesichts der Zunahme neuer Varianten befürchten einige Experten, dass das Virus möglicherweise in der Lage sein könnte, die Antikörperreaktion des Körpers zu umgehen, indem es sein Spike-Protein verändert, das Ziel der meisten bestehenden Impfstoffe. Glücklicherweise hat das Immunsystem eine weitere Verteidigungslinie: die T-Zellen.

Nach der Impfung bildet das Immunsystem Antikörper, die an bestimmte Teile des Spike-Proteins binden können. Wenn man mit dem Virus in Kontakt kommt, binden diese Antikörper an den Spike – und nur an den Spike. "T-Zellen sehen die Welt auf ihre Art", sagt Masopust. Sie können auch Proteinfragmente aus dem Inneren des Virus erkennen, und zwar mehrere davon. Ein Impfstoff, der den Spike und ein weiteres Protein enthält, könnte die Reichweite des Impfstoffs erhöhen und die Wahrscheinlichkeit eines Ausbruchs verringern. T-Zellen blockieren die Infektion nicht, aber sie können helfen, das Virus aus dem Körper zu beseitigen.

Eine starke T-Zellen-Antwort ist viel schwieriger durch die Evolution zu umgehen. Viele der Proteine, die T-Zellen erkennen, mutieren nicht so schnell wie das Spike-Protein. Und T-Zellen einer Person erkennen möglicherweise andere Proteinfragmente als die T-Zellen einer anderen Person. Selbst wenn das Virus also bei einer Person an den T-Zellen vorbeischlüpft, ist es unwahrscheinlich, dass es der Immunantwort auf Populationsebene entgeht. "Wenn man eine breite T-Zellen-Immunität hat, ist man viel weniger anfällig für virale Mutationen", sagt Masopust. Ein weiteres Impfstoffziel hinzuzufügen, um die T-Zellen-Antwort zu verstärken, ist "eine interessante Idee", sagt auch Marc Jenkins, Direktor des Zentrums für Immunologie an der University of Minnesota Medical School.

Das Nukleoprotein, das sich im Inneren des Virus befindet, könnte ein guter Kandidat sein. Die Auslösung einer Immunantwort sowohl gegen das Nukleoprotein als auch gegen den Spike könnte die Zahl der T-Zellen und Antikörper erhöhen, sagt er. "Und mehr ist besser, wenn es darum geht, das Virus auszulöschen." Immunologin Farber von der Columbia University stellt sich eine andere Art der Mischung vor, die Vorteile bringen könnte: die Kombination eines injizierten Impfstoffs mit einem Impfstoff, der in die Nase verabreicht wird. Die zweite Dosis in der Nase würde die Immunantwort in die Lunge bringen und die dort vorhandenen T-Zellen anregen. Diese gewebeansässigen T-Zellen bieten Schutz vor schweren Lungenerkrankungen. Daher könne es eine lohnende Strategie sein, diese Art von Mischimpfstoff älteren Erwachsenen anzubieten, die anfälliger für Lungenprobleme wie eine Lungenentzündung sind, wenn sie infiziert werden.

Obwohl es Evidenz dafür gibt, dass das Mischen von Impfstoffen die Immunität verstärken kann, hat sich die Idee noch nicht wirklich durchgesetzt – bis jetzt. Die Entwicklung von Impfstoffen ist teuer. Die Unternehmen haben nicht unbedingt einen Anreiz, zwei verschiedene Impfstoffe zu entwickeln, wenn einer ausreicht, sagt Impfstoffforscher Lu. Auch ist es unwahrscheinlich, dass sie sich mit einem anderen Pharmaunternehmen zusammenschließen, um diese Art von Kombinationsansatz zu entwickeln. Aber die Pandemie hat die Landschaft der Impfstoffentwicklung verändert, und die Idee könnte an Zugkraft gewinnen. "Die Zeit ist sehr reif dafür", sagt Farber.

(bsc)