Wie biologische Uhren die Lebenszeit vorhersagen

Mit Methoden aus der Epigenetik soll sich künftig feststellen lassen, was das biologische Alter einzelner Organe im Körper ist. Daraus werden dann Prognosen.

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(Bild: Andrea Daquino)

Von
  • Jessica Hamzelou

Das Alter ist viel mehr als die Anzahl der Geburtstage, die man hinter sich hat. Stress, Schlaf oder Ernährung beeinflussen beispielsweise deutlich, wie unsere Organe sich abnutzen. Der Einfluss solcher Faktoren kann dazu führen, dass wir schneller oder langsamer altern als Menschen, die am gleichen Tag geboren wurden. Das bedeutet, dass unser biologisches Alter ein ganz anderes sein kann als unser chronologisches Alter.

Das biologische Alter spiegelt, so vermuten Forscher, die körperliche Gesundheit und sogar die Sterblichkeit besser wider als das chronologische Alter. Doch die Berechnung ist nicht ganz so einfach. Wissenschaftler haben in den letzten zehn Jahren so genannte biologische Uhren entwickelt, auf Englisch Aging Clocks genannt, die anhand von Biomarkern im Körper unser biologisches Alter ermitteln.

Die große Idee hinter diesen biologischen Uhren ist, dass sie im Wesentlichen zeigen können, wie stark unsere Organe abgebaut haben. Sie sagen somit vorher, wie viele gesunde Jahre ein Mensch noch hat. Unter den Hunderten von Aging-Clock-Methoden, die in den letzten zehn Jahren entwickelt wurden, gibt es jedoch große Unterschiede bei der Genauigkeit. Und die Forscher ringen noch immer mit einer wichtigen Frage: Was bedeutet es überhaupt, biologisch jung zu sein?

Die meisten biologischen Uhren schätzen das biologische Alter einer Person auf der Grundlage von Mustern epigenetischer Marker, sogenannte Methylgruppen, die innerhalb der DNA die Expression von Genen beeinflussen. Das Muster dieser Methylierung an Tausenden von Stellen der DNA scheint sich mit dem Alter zu verändern, obwohl nicht klar ist, warum das so ist.

Einige biologische Uhren versprechen eine Vorhersage der Lebensspanne, indem sie abschätzen, wie der Körper einer Person gealtert ist, während andere eher wie ein Tachometer funktionieren und das Tempo des Alterns verfolgen. Es wurden Aging Clocks für bestimmte Organe des Körpers und für verschiedene Tierarten entwickelt.

Befürworter der Technik versuchen bereits, mit ihrer Hilfe zu zeigen, dass Maßnahmen gegen das Altern den Menschen biologisch jünger machen können. Es gibt aber auch Kritik: So sei nicht genügend Wissen vorhanden, um solche Behauptungen aufzustellen.

Die erste epigenetische Aging Clock wurde 2011 entwickelt, als Steve Horvath von der University of California, Los Angeles, sich freiwillig zur Teilnahme an einer Studie mit seinem eineiigen Zwillingsbruder Markus bereit erklärt hatte. In der Studie wurde nach epigenetischen Markern in Speichelproben gesucht, die die sexuelle Orientierung erklären könnten. (Steve ist heterosexuell, Markus homosexuell.)

Als Biostatistiker bot Horvath an, die Ergebnisse zu analysieren – und fand letztlich keinen Zusammenhang mit der sexuellen Orientierung. Aber er suchte parallel auch nach Zusammenhängen zwischen dem Alter der Probanden und epigenetischen Markern. "Ich bin vom Stuhl gefallen, denn das Signal für die Alterungsprozesse war stark", sagt er.

Er fand heraus, dass die Methylierungsmuster das Alter einer Person in Jahren vorhersagen können – obwohl die Schätzungen im Durchschnitt um etwa fünf Jahre vom chronologischen Alter der einzelnen Personen abweichen.

Seitdem arbeitet Horvath an biologischen Uhren. Im Jahr 2013 entwickelte er die nach ihm benannte Horvath-Uhr, die auch heute noch zu den bekanntesten Aging Clocks zählt und die er als "gewebeübergreifende" Uhr bezeichnet, weil sie das Alter von so ziemlich jedem Organ im Körper schätzen kann. Horvath baute sein System anhand von Methylierungsdaten aus 8000 Proben von 51 Körpergeweben und Zelltypen auf. Mit diesen Daten trainierte er einen Algorithmus, der das chronologische Alter einer Person anhand einer Zellprobe vorhersagen kann. Andere Gruppen haben ähnliche Verfahren entwickelt, von denen es heute Hunderte gibt. Horvath schätzt jedoch, dass weniger als 10 davon in Humanstudien genutzt werden – vor allem um zu beurteilen, wie sich Ernährung, Lebensstil oder Nahrungsergänzungsmittel auf das Altern auswirken könnten.

Was können uns all diese Aging Clocks also sagen? Das kommt darauf an. Die meisten biologischen Uhren sind darauf ausgelegt, das chronologische Alter aus der Probe vorherzusagen. Aber Morgan Levine von der Yale School of Medicine in New Haven, Connecticut, gibt zu bedenken: "Das ist nicht das Ziel. Wir können ja jemanden einfach fragen, wie alt er ist." Im Jahr 2018 entwickelten Levine, Horvath und ihre Kollegen eine biologische Uhr, die auf neun Biomarkern basiert – darunter Blutzuckerspiegel und weiße Blutkörperchen, plus das Alter einer Person in Jahren.

Sie verwendeten dann Daten, die im Rahmen einer anderen Studie mit Tausenden von Menschen in den USA gesammelt wurden, die über Jahre hinweg beobachtet wurden. Die daraus resultierende biologische Uhr, "DNAm PhenoAge" genannt, schätzt das biologische Alter besser ein als andere Systeme, die nur auf dem chronologischen Alter basieren, sagt Levine.

Ein Anstieg des "phänotypischen" Alters um ein Jahr geht laut der Uhr mit einem um 9 Prozent höheren Sterberisiko einher, unabhängig von der Todesursache – sowie mit einem erhöhten Risiko, an Krebs, Diabetes oder Herzerkrankungen zu sterben. Wenn das biologische Alter höher ist als das chronologische Alter, kann man davon ausgehen, dass man schneller altert als der Durchschnitt, sagt Levine. Doch das ist nicht unbedingt der Fall, kommentiert Daniel Belsky von der Mailman School of Public Health der Columbia University in New York City. Seiner Meinung nach gibt es viele Gründe, warum das biologische Alter die Jahre einer Person übersteigen kann.

Belsky und seine Kollegen haben ein Instrument entwickelt, mit dem sich die Geschwindigkeit des biologischen Alterns genauer messen lässt. Dazu haben sie den Gesundheitszustand von 954 Freiwilligen in vier Altersstufen zwischen Mitte 20 und Mitte 40 verfolgt. Die Forscher untersuchten Biomarker, von denen man annimmt, dass sie anzeigen, wie gut verschiedene Organe funktionieren, sowie andere, die mit dem allgemeinen Gesundheitszustand zusammenhängen. Dann entwickelten sie einen epigenetischen "Tachometer", um vorherzusagen, wie sich diese Werte im Laufe der Zeit verändern würden.

Eine andere beliebte biologische Uhr, die ebenfalls von Horvath und seinen Kollegen entwickelt wurde, heißt "GrimAge", in Anspielung an den Sensenmann. Horvath behauptet, dass sie die bislang beste Vorhersagequalität der Sterblichkeit bietet. Er hat sie auf seine eigenen Blutproben angewandt. Seine Ergebnisse stimmten vor zwei Jahren mit seinem chronologischen Alter überein, sagt er, aber als er vor etwa sechs Monaten einen weiteren Test durchführte, war sein GrimAge vier Jahre älter als sein Alter in Jahren. Das bedeutet nicht, dass Horvath vier Jahre von seiner Lebensspanne abziehen muss. "Man kann es nicht direkt mit der Lebenserwartung in Verbindung bringen", sagt er. Aber er glaube, dass das Ergebnis bedeutet, dass er schneller altert, als er sollte – obwohl er immer noch rätselt, warum.

Andere Probanden haben aus den Veränderungen ihrer eigenen Ergebnisse festgestellt, dass sich ihr Alterungsprozess verlangsamt hat, meist nachdem sie mit der Einnahme eines Nahrungsergänzungsmittels begonnen hatten. In vielen Fällen lässt sich die Veränderung jedoch dadurch erklären, dass viele epigenetische Aging Clocks für Störsignale anfällig sind - anfällig für Zufallsfehler, die ihre Ergebnisse verzerren.

Das Problem ist, dass an jeder Stelle des Körpers, an der Methylgruppen an die DNA gebunden sind, im Laufe der Zeit sehr geringe Veränderungen stattfinden. Diese geringfügigen Veränderungen können durch Fehler verstärkt werden. Das ist ein großes Problem, sagt Levine. Die Ergebnisse können sich um Jahrzehnte unterscheiden.

Um dieses Problem zu lösen, "zerlegen" sie die vorhandenen Aging Clocks und vergleichen sie. Sie hoffen, herauszufinden, was die verschiedenen Systeme tatsächlich messen – und wie man in Zukunft bessere Verfahren entwickeln kann. Levine und Kollegen haben daran gearbeitet, Störsignale und Hintergrundrauschen zu beseitigen. Das Team will auch verstehen, was uns die Aging Clocks eigentlich sagen. Was bedeutet es wirklich, ein niedrigeres biologisches Alter zu haben? Und wie kann dieses Wissen praktisch angewendet werden?

Obwohl die Aging Clocks ein guter Indikator für den allgemeinen Gesundheitszustand sein können, sind sie in den meisten Fällen einfach nicht genau genug, um sich darauf zu verlassen, auch Risiko einzuschätzen. "Ich denke, sie haben ihr volles Potenzial noch nicht ausgeschöpft", sagt Levine.

Dieses Potenzial könnte in klinischen Gesundheitstests liegen, sagt Horvath, wo Aging Clocks künftig neben Blutdruck- und Cholesterinmessungen eingesetzt werden könnten, um den Menschen zu helfen, zu verstehen, wie fit und gesund sie sind oder ob sie ein höheres Krankheitsrisiko haben. "Epigenetische Uhren werden die klinischen Marker niemals ersetzen, aber die Uhren können sie ergänzen", sagt er. "Ich denke, in fünf Jahren werden wir auf Blutauswertungen basierende Systeme haben, die so wertvoll sind, dass sie [klinisch] eingesetzt werden können."

In der Zwischenzeit sind eine gesunde Ernährung, der Verzicht auf das Rauchen und ausreichend Bewegung nach wie vor die besten Mittel, um die Auswirkungen des Alterns abzuwehren. Es braucht keine Aging Clocks, um zu belegen, dass diese Strategien dazu beitragen können, uns gesund zu erhalten.

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(bsc)