Fellay-Studie: Zweite Corona-Welle?

Bild: NIAID/CC BY-2.0

Über eine brisante wie fragwürdige Studie der ETH Lausanne

"Forscher warnen vor Millionen Infizierten in der Schweiz" überschreibt das SRF einen am 29. April 2020 erschienenen Artikel. Die Rede ist von einer zweiten Coronavirus-Welle, deren Ausmaß ein internationales Forscherteam um Joseph Lemaitre und Jacques Fellay vom L'Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) hochgerechnet hat.

Fellay, der hier wegen seiner Aussagen besonders im Fokus steht, forscht an der EPFL in Lausanne zu "Human genomic studies in infectious diseases". Es geht also um den Zusammenhang zwischen genetischen Besonderheiten einzelner Menschen und deren Empfänglichkeit (Suszeptibilität) für eine Virusinfektion. Konkret untersucht haben er und seine Arbeitsgruppe die Viren HIV, Hepatitis C, Cytomegalovirus sowie das Epstein-Barr-Virus. Das SARS-CoV-2 ist (noch) nicht darunter.

Eigentlich wäre so ein Ansatz im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 geradezu wünschenswert. Man weiß über den Zusammenhang zwischen Krankheitsverlauf und individuellen Dispositionen eigentlich nicht viel, außer dass ein hohes Alter wie Vorerkrankungen die Letalität erhöhen. In der vorliegenden Studie machen Lemaitre, Fellay et al. jedoch gerade nicht diese dringend benötigte Kausalanalyse, sondern arbeiten rein statistisch.

Was macht die Studie so brisant?

Was ist an dieser Studie so brisant, dass man sich unter der Flut von wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Coronavirus gerade mit dieser befassen sollte? Ich sehe vier Gründe dafür.

1. Fellays politische Rolle

Da ist zum einen die politische Rolle von Jacques Fellay. Er ist Mitglied der vom Bundesrat eingesetzten Arbeitsgruppe zum Coronavirus. Seine Meinung wird die Entscheidungen des Bundesrats mit beeinflussen. Ein analoges Beispiel aus dem Ausland macht dies plausibel: Die Modellrechnung von Neil Ferguson hatte vor einigen Wochen entscheidenden Einfluss auf die Corona-Politik Großbritanniens und der USA und brachte deren Regierungen zum deutlichen Verschärfen der Maßnahmen.

2. Fellays zweifelhafte Äußerungen

Zweitens sind da Fellays Äußerungen bezüglich künftig notwendiger Anti-Corona-Maßnahmen, die in einem suggerierten Zusammenhang mit der Studie stehen (den es so aber gar nicht gibt, wie wir gleich sehen werden). Im Folgenden die Zitate und jeweils ein kurzer Kommentar dazu:

Sobald der Druck ein wenig nachgelassen hat, wie es seit Anfang dieser Woche der Fall ist, kann die Epidemie in der Bevölkerung gleichmässiger zirkulieren. Es ist daher unerlässlich, diese allmähliche Lockerung des Lockdowns mit allen möglichen anderen Maßnahmen zu begleiten, die verhindern, dass das Virus wieder die Oberhand gewinnt. Und es ist dieses Versteckspiel, das wir zu beherrschen lernen müssen.

Fellay bringt hier die fast schon triviale Feststellung, dass nämlich nach einer Lockerung der Maßnahmen das Virus, gemäß Vorhandensein, in der Bevölkerung gleichmäßiger zirkulieren kann. Das ist einsichtig, weil die Verkehrsbewegungen wieder stärker werden. Allerdings verwendet Fellay statt des sachlich unstrittigen "Virus" den Begriff "Epidemie", wodurch suggeriert wird, dass die Schweiz nach wie vor eine Coronavirus-Epidemie habe. Das ist aufgrund der Zahlen (siehe weiter unten) höchst fragwürdig. Zuletzt ist seine "Versteckspiel"-Metapher mehr suggestiv als wissenschaftlich: Sie erweckt den Eindruck, wir befänden uns in einer Art "Guerilla-Krieg" gegen einen phantomhaften Feind und müssten deshalb alles Mögliche tun, um ihn in Schach zu halten.

Das Verbot einiger Festivals im Sommer wird es uns nicht ermöglichen, die Reproduktionsrate unter 1.2 zu halten.

Es ist völlig unklar, wie Fellay zu dieser Einschätzung gelangt. Seine Studie gibt, wie wir noch sehen werden, so eine Schlussfolgerung nicht her. Sie berechnet nur mögliche Szenarien basierend auf verschiedenen Reproduktionsraten, macht aber keinerlei Aussage darüber, durch welche Maßnahmen die Reproduktionsraten erreicht werden können. Seine Worte implizieren allerdings, dass weit mehr als nur "einige Festivals" abgesagt werden müssten - also ein noch größerer Kahlschlag des sozialen und kulturellen Lebens, als er ohnehin schon stattgefunden hat?

Wenn wir zu unserer gewohnten Lebensweise zurückkehren, wird uns die Epidemie sehr schnell überfordern. Wir müssen weiterhin eine gewisse Distanz einhalten, sei es durch einen Abstand von mehr als zwei Metern zu anderen Personen oder durch das Tragen von Masken.

Wiederum ist unklar, woher Fellay die Gewissheit nimmt, die Epidemie würde "uns" (also wohl die Schweiz) schnell "überfordern", falls wir wir zu unserer gewohnten Lebensweise zurückkehrten. Auch hierfür liefert seine Studie keine Rechtfertigung, da sie noch nicht einmal zu zeigen versucht, wie die Lebensweise der Menschen mit verschiedenen Reproduktionsraten korreliert.

Wir müssen uns bewusst sein, dass wir alle sehr glücklich sein können, wenn innerhalb von zwölf oder 18 Monaten ein Impfstoff funktioniert.

Ein schweres Geschütz, das Fellay da auffährt. Seine Aussage impliziert, dass ein Impfstoff der einzige Weg aus der Corona-Situation ist. Dazu müssten aber einige Dinge gegeben sein: Dass wir es mit einem hochgefährlichen Virus zu tun haben (1), dass eine "zweite Welle" sehr wahrscheinlich ist (2), und dass selbst wenn (1) und (2) zutreffen, es keine Alternativen zur Impfung gibt (3). (1) und (3) werden von der Studie überhaupt nicht behandelt (bzw. wird (1) in unzulässigem Maße vorausgesetzt), und (2) folgt aus der Studie nur aufgrund von fragwürdigen Annahmen, die ich aufzeigen werde.

3. Mangelhafte Medienberichterstattung

Der dritte Grund für eine Analyse der Studie ist die Qualität der medialen Berichterstattung in der Schweiz. Einflussreiche Leitmedien arbeiten ganz offensichtlich mangelhaft. Der zitierte SRF-Artikel versucht nicht einmal, die Methodik der Studie überhaupt zu erklären, geschweige denn zu analysieren, sondern beschränkt sich weitgehend auf genannte Fellay-Zitate. Die Aargauer Zeitung erläutert zumindest die Herangehensweise der Studie, gibt aber deren Ergebnisse ohne kritische Untersuchung wieder. Was beim Leser bleibt, ist der Eindruck, dass ohne weitere Maßnahmen Millionen von Schweizerinnen und Schweizern infiziert würden, und dass ein hoher Tribut an Leben bezahlt werden müsse. Solche Schlussfolgerungen müssen aufgrund ihrer Folgenschwere dringend auf Plausibilität überprüft werden.

4. Internationale Beispielhaftigkeit

Die vorliegende Studie befasst sich zwar nur mit der Schweiz. Zu erwarten ist allerdings, dass in anderen Ländern methodisch sehr ähnliche Hochrechnungen gemacht werden (bzw. schon gemacht wurden, siehe Ferguson-Studie). Damit könnte die Fellay-Studie exemplarisch für eine Wissenschaft stehen, mit der die Politik folgenreiche Entscheidungen begründet. Eine Analyse der Studienmethodik erleichtert eine Bewertung von ähnlichen Arbeiten in anderen Ländern.

Die Fellay-Studie: Methodik

Bei der Hochrechnung von Lemaitre et al. handelt es sich um ein stochastisches Modell. Die Grundfrage ist, wie sich Hospitalisationen und Todesfälle entwickeln könnten in Abhängigkeit von der Basis-Reproduktionsrate R0 des Virus, welche wiederum von den getroffenen Maßnahmen abhängt.

Die Annahmen der Studie sind folgende. Da die Hauptfehler hier liegen, analysiere ich sie eingehender.

Uniforme Suszeptibilität

Es wird von einer uniformen (gleichen) Empfänglichkeit (Suszeptibilität) für eine Corona-Infektion für alle Menschen der Schweizer Bevölkerung ausgegangen ("The entire population is assumed to be susceptible at the beginning of the model."). Offenbar bezieht sich diese Annahme auf die zukünftige Entwicklung ab "heute" (ca. Anfang Mai); für die Zeit bis Ende April lagen ja schon konkrete Daten vor, hierfür muss kein Modell erstellt werden. Die Uniformitäts-Annahme ignoriert jedoch, dass inzwischen bereits eine gewisse (wenn auch unbekannte) Zahl an Menschen die Infektion durchlaufen hat und so mutmaßlich eine natürliche Immunität besitzt.

Die Studie von Ioannidis et al. in Santa Clara County, Kalifornien, deutet darauf hin, dass dort möglicherweise gut 50 Mal mehr Menschen mit SARS-CoV-2 infiziert waren (und jetzt qua Antikörper immun sind). Andere Studien wie von Streeck et al. oder eine Metastudie von Ioannidis sowie diverse Expertenschätzungen (siehe unten) machen die Annahme plausibel, dass die Dunkelziffer der tatsächlich Infizierten um ein Vielfaches über der Zahl der registrierten Infizierten liegt, und dass dies ein internationales Phänomen ist.

Zu hohe Basis-Reproduktionsrate

Lemaitre et al. gehen von einer sehr hohen R0-Reproduktionsrate ("baseline transmissibility") von 2,76 aus, die aus den bis dato erhobenen epidemiologischen Daten folgt. Die Krux dabei: Diese berechnet sich aus den nach und nach festgestellten Fallzahlen. Diese sind aber statistisch nicht belastbar, da keine Normierung der Testpositiven auf die Anzahl der durchgeführten Tests (die mit der Zeit stark stieg) gemacht wurde. Prof. Christof Kuhbandner von der Uni Regensburg hat an den Beispielen Italien und Deutschland eindrücklich gezeigt, wie dramatisch der Anstieg der Infektionsfälle überschätzt wurde, weil man nicht die stark gestiegene Testzahl pro Tag berücksichtigte.

Auch in der Schweiz ist die Testzahl vor allem in den ersten Wochen stark gestiegen, wie man den Daten des Bundesamts für Gesundheit (BAG) entnehmen kann (siehe Abb. 1a). Lemaitre et al. gehen von einer Baseline-R0 von 2,76 aus, aber die dürfte bei Berücksichtigung der massiv gestiegenen Testzahl wesentlich niedriger sein. Die Autoren sprechen diesen Punkt selbst an: "Uncertain parameters include…R0″.

Abb. 1a: Testzahlen in der Schweiz seit Beginn der Corona-Situation. (Quelle: BAG, Stand: 17.05.2020)

Wie stark dürfte die angenommene R0 von der tatsächlichen abweichen? Wenn man die nötige statistische Kontrolle macht, also die Anzahl der positiven Testergebnisse an einem Tag durch die Anzahl der an jenem Tag durchgeführten Tests teilt (wie von Prof. Kuhbandner gefordert), dann ergibt sich für die Schweiz folgendes Bild:

Abb. 1b: Es wurden die täglichen Fallzahlen durch die Anzahl der am jeweiligen Tag durchgeführten Tests dividiert. Das entsprechnde Verhältnis vom 1. März 2020 wurde als Bezugsnorm (Wachstumsfaktor 1) gesetzt. Datenquelle: BAG

Man beachte, dass als Startdatum hier der 1. März gewählt ist, also unmittelbar nach der ersten Maßnahme des Bundes am 28. Februar (Verbot von Großveranstaltungen mit einer Teilnehmerzahl von größer als 1.000 Personen). Der allererste (registrierte) Corona-Fall in der Schweiz wird auf den 25. Februar datiert.

Die Ordinate (senkrechte Achse) zeigt nun einen Wachstumsfaktor der Corona-Positiven gegenüber deren Anzahl am 1. März. (Nähme man den 25.02. als Bezugspunkt, ergäbe sich eine noch dramatischere Divergenz zwischen künstlich erhöhtem und statistisch korrigiertem Wachstumsfaktor). Während die positiven Testergebnisse einen Anstieg um das bis zu 140-fache suggerieren, stiegen sie statistisch korrigiert lediglich um das bis zu 10-fache.

Zudem kann man erkennen, dass die Fallzahlen bereits seit Ende März rückläufig sind, wobei hier der zeitliche Versatz zwischen Infektion und Meldung/Test noch gar nicht berücksichtigt ist (i.d.R. 5-12 Tage Inkubationszeit, plus einige Tage bevor die infizierte Person sich zum Test aufmacht). Damit kommt man schon fast zu der Schlussfolgerung, dass die Verbreitung des Coronavirus bereits zum Zeitpunkt des "großen Lockdowns" am 16. März oder kurz danach am Zurückgehen war.

Zu hohe Hospitalisations- und Todeswahrscheinlichkeit

Weitere in die Hochrechnung eingeflossene Parameter sind: Inkubationszeit, Wahrscheinlichkeit der Hospitalisation und des Todes. Die Inkubationszeit ist durch Studien erforscht (Lemaitre et al. zitieren einige) und sollte belastbar sein. Die anderen beiden Kennwerte leiden jedoch darunter, dass die Zahl asymptomatischer Verläufe unbekannt ist. Das geben die Autoren selbst zu:

"We do not explicitly model the role of asymptomatic infection when calculating the number of expected hospitalizations. All infectious individuals are considered at risk of hospitalization, though some may recover or die prior to hospitalization. A substantial asymptomatic burden may reduce the number of hospitalized cases." (Hervorhebung des Autors)

Und dieser "substantial asymptomatic burden" ist vermutlich tatsächlich gegeben. Laut chinesischen Daten könnte die Zahl der asymptomatischen SARS-CoV-2-Träger bis zu 80% der Infizierten betragen, andere Quellen berichten von 50% (Island) oder wiederum 80% (Indien). Der Direktor des US-amerikanischen National Institute of Allergy and Infections Diseases, Dr. Anthony Fauci, schätzt die Häufigkeit auf 25 bis 50 Prozent ein. Hier liegt also plausiblerweise ein enormes Fehlerpotenzial.

In die gleiche Richtung deuten Studien von Streeck et al. in Gangelt (Deutschland) und eine Metastudie von Ioannidis hin, die sich direkt mit der IFR (Infection Fatality Rate, Infektionssterblichkeitsrate, also der Prozentsatz an Infizierten, die sterben) befassen. Diese liegt demnach zwischen 0,03% und 0,5% (unteres und oberes Limit der Ioannidis-Studie; Streeck et al. liegen mit 0,37% dazwischen). Das ist in jedem Fall wesentlich niedriger als die Annahme von bis über 3%, die am Anfang der Coronavirus-Ausbreitung von Politikern wie Österreichs Bundeskanzler Kurz zum Anlass für die drastischen Maßnahmen genommen wurden - und im Bereich der alljährlichen Influenza (IFR ca. 0,2%).

Gleiches Sterberisiko für alle

Eine ganz problematische Annahme ist die eines uniformen Infektions-, Hospitalisations- und Sterberisikos: "We assume equal risk of infection and progression to hospitalization or death among all individuals in the country at a given time point. There is evidence of age-specific differences in clinical burden and perhaps in susceptibility to infection that are not (yet) considered here." Laut BAG (Situationsbericht abgerufen am 16.05.20) litten von "den 1528 verstorbenen Personen, für welche vollständige Daten vorhanden sind … 97% an mindestens einer Vorerkrankung." Zudem wird bei Betrachtung der Altersverteilung klar, dass sich die Todesfälle fast ausschliesslich auf die Altersgruppe ab 60 Jahren, und insbesondere auf die Gruppe ab 80 Jahren, beschränken.

Unverständlich ist, warum Lemaitre et al. wider besseren Wissens diesen so wichtigen Faktor in keiner Weise in ihre Berechnungen einbezogen haben. Es scheint keinen guten Grund für diese Auslassung zu geben.

Modellsimulation liegt für März und April total daneben

Um die Hochrechnung realitätsnaher zu machen, haben die Autoren einen statistischen Filter angewendet, um der Bandbreite der Werte für die Modellrechnungs-Parameter Rechnung zu tragen. Es wurden 30.000 Zufallssimulationen ausgewählt, die wiederum gewichtet wurden nach Passungsgrad zu tatsächlich beobachteten klinischen Verläufen. Das erlaubt, zumindest für die bis Ende April verstrichene Zeit einen Vergleich anzustellen zwischen tatsächlichen Daten und den Modellberechnungen (Abb. 2). Eine auffällige Diskrepanz ergibt sich bei den Fallzahlen (ganz linkes Diagramm; schwarz sind die tatsächlichen Zahlen, dunkel das 95ste Perzentil und hell das 50ste Perzentil der Modellrechnung):

Abb. 2: Simulation mit den von Lemaitre et al. verwendeten Ausgangsbedingungen vs. tatsächliche Daten (gemäss OpenZH) bis einschliesslich 8. April. Erklärung siehe Text.

Ganz offensichtlich berechnet das Modell (auf Basis der angenommenen R0) viel höhere Fallzahlen, als es sie tatsächlich gegeben hat. Es mag natürlich sein, dass dieser Unterschied den Lockdown-Maßnahmen geschuldet ist. Jedenfalls wäre die Diskrepanz in voller Übereinstimmung mit der Vermutung, dass die R0 schlicht viel zu hoch gewählt wurde.

Die Hochrechnungen

Die Ergebnisse der Hochrechnungen sind in den Abbildungen 3 und 4 grafisch dargestellt.

Abb. 3 zeigt den berechneten Verlauf an Hospitalisationszahlen (links) und intensivmedizinischen Fällen (rechts). Die drei Kurvenfarben stehen für die Verläufe von "Maßnahmen am 1. Mai komplett aufgehoben" (R0 = 2,76, orange), "relativ strenge Maßnahmen" (R0 = 1,2, grün) und "relativ laxe Maßnahmen" (R0 = 1,5, blau). Es gibt zu jedem Szenario mehrere Kurven, weil die ins Modell eingespeisten Anfangsparamter eine gewisse Bandbreite haben.

Abb. 3: Hospitalisationen lt. Modell in Abhängigkeit von der Basis-Reproduktionsrate (bei Komplettbeendigung der Maßnahmen wird Rückkehr zu ursprünglicher R0 angenommen).
Abb. 4: Anteil der Simulationen, in Abhängigkeit von der Reproduktionsrate, bei denen sich eine Überlastung der Intensivstationen ergibt.

In Abb. 4 ist dargestellt der Anteil der Simulationen, in Abhängigkeit von der Reproduktionsrate, bei denen sich eine Überlastung der Intensivstationen ergibt. Bei Aufhebung der Maßnahmen sagt das Modell eine Überlastung der Kapazitäten selbst bei 3.000 Intensivbetten noch mit hoher Wahrscheinlichkeit voraus, für R0 = 1,5 nur noch im Fall, dass lediglich 1.000 Betten zur Verfügung stehen, und bei 1,2 praktisch gar keine Überlastung mehr.

In Zahlen ausgedrückt ergibt sich folgendes Bild:

  • Alle Maßnahmen am 1. Mai gestoppt (R0 = 2,76): Modell sagt median 27.000 gleichzeitige Hospitalisationen zum Peak am 15.6. voraus / darunter median 4.000 gleichzeitige Intensivfälle (und fast sichere Überlastung der Spitäler) / 6 Mio. Infizierte / 13.000 kumulierte Todesfälle am 15.6. sowie 26.000 am 15. September.
  • Bei R0 = 1,5: 6.000 gleichzeitige Hospitalisationen am 15.6. / 900 gleichzeitige Intensivfälle (bei nur 1000 Intensivbetten bereits hohe Überlastungsgefahr) / 2,1 Mio. Infizierte / 5.000 bzw. 19.000 Tote
  • Bei R0 = 1,2: 4.000 gleichzeitige Hospitalisationen am 15.6. / 600 gleichzeitige Intensivfälle / 1,2 Mio. Infizierte / 3.000 Tote

Auswertung und Bewertung der Ergebnisse

Wenn die Hochrechnungen stimmen, dann wäre das Stoppen der Maßnahmen geradezu katastrophal. Ein R0 von 1,2 - ja selbst von 1,5 - scheint das Gesundheitssystem der Schweiz (bei angenommenen 2.000 Intensivbetten) zwar nicht an seine Grenzen zu bringen, aber doch viele Todesopfer zu fordern (wobei eine fundierte Bewertung nur unter Gesamtbetrachtung der Übersterblichkeit und mit einer ordentlichen Kausalanalyse möglich ist). Unklar ist, welche Arten von Maßnahmen geeignet sind, um R0 nicht über 1,5 steigen zu lassen. Fellay hat sein Votum abgegeben. Es darf angenommen werden, dass auch die Politik im Zweifelsfall lieber "auf Nummer sicher" geht. Das bedeutet: Maßnahmen lieber zu streng als zu "lax", und lieber zu lang als zu kurz.

Weiterhin stellt sich die Frage, wie man COVID-19 überhaupt loswerden kann, so dass wieder Normalität einkehrt. Das Problem ist, dass die vermeintlich lebensschützenden Szenarien (v.a. R0 = 1,2) ein längeres Persistieren des Virus in der Bevölkerung zur Folge hätten (siehe grüne Kurven in Abb. 3). So entsteht ein Dilemma: Entweder weiter Lockdown und die Todeszahlen niedrig halten, aber das Virus in der Bevölkerung halten, oder eine schnelle Herdenimmunität und/oder Ausrottung des Virus erreichen, aber möglicherweise viele Tote riskieren. Fellays Lösung, wie bereits erwähnt: Ein Impfstoff muss her.

Dieses Dilemma fällt weg, wenn die Hochrechnung fehlerhaft ist. Die vorgetragenen Argumente legen dies nahe. Die Studie hat demnach zwei massive Mängel, welche die Autoren zwar zugeben, deren Stellenwert sie aber schlichtweg untertreiben; tatsächlich stellen diese Mängel die Validität der gesamten Studie in Frage:

  • Die überdeutlich vorhandenen Kausalzusammenhänge zwischen COVID-19-assoziierten Todesfällen und hohem Alter sowie Vorerkrankungen werden komplett aussen vor gelassen. Würden sie berücksichtigt, würden die Todesfall- und Intensiv-Hospitalisationszahlen deutlich niedriger ausfallen.
  • Ebenso ist die Basis-R0, zu welcher eine Rückkehr bei Komplettaussetzung der Maßnahmen angenommen wird, wahrscheinlich viel zu hoch angesetzt. Das ergibt dann viel zu viele Fälle, und zusammen mit der viel zu hoch angenommenen Suszeptibilität und Mortalität sowie der wahrscheinlich zu tief angenommenen Zahl asymptomatischer Fälle ergeben sich viel zu viele Intensivhospitalisations- und Todesfälle.

Angesichts dieser Problematik ist es höchst bedenklich, wie dogmatisch Fellay die Impfung als einzige Lösung und den Kampf gegen das Virus als einen hochdiffizilen "Guerillakrieg" behauptet. Seine Studie gibt diese Handlungsmaxime nicht her, eine Rundumbetrachtung der uns mittlerweile zur Verfügung stehenden Daten legt vielmehr nahe, dass von einer "Lockdown"-Politik und einer Fixierung auf einen Impfstoff sobald wie möglich abgesehen werden sollte.

Es sollte jetzt darauf gepocht werden, dass die Politik endlich eine gründliche Analyse der bislang zur Verfügung stehenden Daten macht, statt sich auf Hochrechnungen zu stützen, die auf einer mangelhaften Datenbasis aufbauen.