Genetisch manipulierte Immunzellen bekämpfen Krebs

Zwei T-Zellen (rot) greifen eine Krebszelle (weiß) an. Bild: Rita Elena Serda, Duncan Comprehensive Cancer Center at Baylor College of Medicine, National Cancer Institute, National Institutes of Health/CC By-NC-2.0

In den USA kommt die erste Gentherapie für aggressiven Blutkrebs auf den Markt, doch schwere Nebenwirkungen und hohe Kosten bleiben ein Problem

Patienten, dem Tode nah, dürfen wieder auf ein langes Leben hoffen - bei neuen Krebstherapien gehört diese Einleitung zum festen Repertoire. Doch selten kam sie der Wirklichkeit so nah wie bei den CAR-T-Zellen, die Gen- und Zelltherapie auf geschickte Weise vereinen. Ihre Effizienz und Präzision setzt dabei neue Maßstäbe.

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Schon die ersten Versuche im Jahr 2010 erregten große Aufmerksamkeit, die sich mit jeder weiteren Studie fast bis zur Begeisterung steigerte. Die US-Arzneimittelbehörde musste dann auch nicht lange überlegen: Nur wenige Monate nach dem Antrag erteilte sie am 30. August diesen Jahres der ersten CAR-T-Zelltherapie die Zulassung. Und schon in wenigen Wochen will der Pharmakonzern Novartis damit beginnen, Patienten mit einer aggressiven Form der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zu behandeln.

Die Zulassung gilt allerdings nur für schwere Fälle: Kinder und junge Erwachsene, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen oder bereits mindestens zwei Rückfälle erlitten haben. Die Aussichten dieser Patienten sind eher schlecht, nur etwa 16 bis 30 % dürfen auf ein längeres Leben hoffen.

Die CAR-T-Zellen von Novartis (Handelsname Kymriah) können da deutlich bessere Daten vorweisen. Bei 52 von 63 Patienten, die an einer zentralen Studie teilnahmen, waren die Krebszellen nach drei Monaten nicht mehr auffindbar. Erste Daten deuten an, dass nach einem Jahr noch etwa 60 % der Teilnehmer frei von allen Anzeichen der Krankheit sein werden. Wer es bis zu diesem Punkt schafft, hat gute Chancen auf ein langfristiges Überleben.

Ausgangspunkt der Therapie sind körpereigene Immunzellen, die im Labor eine entscheidende Modifikation erfahren: Sie werden mit einem künstlichen Rezeptor ausgestattet, dem chimeric antigen receptor (CAR). Wie die Chimäre aus der Mythologie vereint der CAR mehrere Komponenten, die Forscher von natürlichen Proteinen entlehnt haben. Herzstück ist das Fragment eines Antikörpers, der das Molekül CD19 erkennt - ein Merkmal, das alle Krebszellen der ALL-Patienten teilen.

Zusätzlich enthält der CAR auch Signaldomänen, die bestimmte Immunzellen aktivieren und den Kampf gegen Krebs einläuten. Diese T-Zellen werden aus dem Patienten isoliert und im Labor mit dem künstlichen CAR ausgestattet. Nach einer etwa dreiwöchigen Vermehrungsphase erhält der Patient sie als gentechnisch veränderte CAR-T-Zellen zurück, und der künstliche Rezeptor erlaubt die Erkennung und Eliminierung der vormals ignorierten Krebszellen.

ALL soll nur die erste von viele Krebserkrankungen sein, denn die Konstruktion des CAR eröffnet eine Vielzahl von Optionen: Die einzelnen Komponenten des Rezeptors agieren wie eigenständige Module, die nach Belieben ausgetauscht und kombiniert werden können. Zumindest theoretisch sind der Entwicklung kaum Grenzen gesetzt. So kann der Austausch des Antikörper-Fragments CAR-T-Zellen erzeugen, die sich gegen andere Arten von Krebs richten. Und durch den Einbau weiterer Module wäre es möglich, die Aktivität der Zellen im Verlauf der Therapie zu steuern.

Letzteres wäre eine große Hilfe, denn die hohe Aktivität der CAR-T-Zellen hat auch ihre Schattenseiten. Kymriah beseitigt nicht nur Krebszellen, sondern auch alle B-Lymphozyten und damit eine wichtige Gruppe von Immunzellen. Ein anhaltender Immundefekt ist die Folge, der allerdings durch die Transfusion von Antikörpern weitgehend kompensiert werden kann.

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Schwerer zu beherrschen ist eine andere Nebenwirkung, der sogenannte Zytokinsturm: Die starke Aktivierung des Immunsystems löst eine schwere Entzündungsreaktion aus, die den Patienten an den Rand des Todes bringen kann. Ein tagelanger Aufenthalt in der Intensivstation ist keine Seltenheit. Im Gegensatz zu anderen Studien sind bei Kymriah noch keine Todesfälle aufgetreten, aber das Risiko bleibt dennoch beträchtlich. Das ist einer der Gründe, warum CAR-T-Zellen auf absehbare Zeit nur das Mittel der letzten Wahl darstellen werden.

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