Verheimlichte die Pharmaindustrie Indizien für Leberschäden?

Unerwünschte Studienergebnisse zu Cholesterinsenkern

Diabetes ist eine Volkskrankheit und für die Pharmakonzerne ist das Geschäft mit den Cholesterinpräparaten hochlukrativ. Mit aggressivem Marketing für ihr Medikament "Zetia" haben die Konzerne Merck und Schering-Plough bereits rund 20% im hart umkämpften US-Markt erobert. Die Umsätze in diesem Segment liegen im zweistelligen Milliardenbereich. Nun wird publik, dass der Cholesterinsenker möglicherweise für Leberschäden verantwortlich ist. Die Hersteller hatten interne Studienergebnisse jahrelang verheimlicht.

Für die medikamentöse Behandlung erhöhter Blutcholesterinspiegel ist das Medikament "Zetia" tatsächlich eine Innovation. Die Neuartigkeit von Zetia und seinem Wirkstoff "Ezetimib" besteht darin, dass die Cholesterinabsorption bereits im Dünndarm gehemmt wird. Damit unterscheidet es sich von den sonst gebräuchlichen Statinen, die in der Leber die Cholesterinbildung hemmen und dort zusätzlich das "böse" LDL-Cholesterin binden und unschädlich machen sollen.

Aber es gibt noch einen weiteren Aspekt, der Zetia interessant macht: um den Cholesterinspiegel auf denselben Wert abzusenken, ist die Behandlung mit Zetia um ein Vielfaches teurer als eine konventionelle Statintherapie. Kein Wunder, dass der Hersteller Schering-Plough noch im Juli euphorisch neue Rekordzahlen für die ersten Quartale des Jahres 2007 vorlegte. Allein mit den beiden Cholesterinsenkern Zetia und Vytorin ("Vytorin" ist ein Kombinationspräparat, das den Wirkstoff Ezetimib mit einem Statin (Simvastatin) kombiniert) setzte man von April bis Mai diesen Jahres 3,18 Milliarden Dollar um.

Und am 18. April konnte Schering-Plough stolz verkünden, dass Zetia nun auch die Zulassung für den japanischen Markt erhalten hat - dort wird das Präparat in Zusammenarbeit mit Bayer vermarktet. Der potentielle Patientenkreis wird - so die offiziellen Zahlen von BayerHealthCare - allein in Japan auf 30 Millionen geschätzt. Bei den Buchhaltern in den Pharmakonzernen leuchten bei solchen Meldungen natürlich die Augen. Nicht zuletzt, weil der Patentschutz für die Statine in wenigen Jahren auslaufen und dann die Gewinnmarge durch Nachahmerpräparate (Generika) deutlich geringer ausfallen wird. Hier liegen die Hoffnungen der Hersteller auf neuen Wirkstoffklassen, die den Statinen möglicherweise überlegen sind.

Das alles wäre ein weniger großes Problem, wenn die Überlegenheit des Wirkstoffs Ezetimib tatsächlich erwiesen wäre. Allerdings liegen bislang keine seriösen Langzeitstudien vor, die einerseits die Unbedenklichkeit, andererseits den Mehrwert einer Ezetimib-Therapie belegen könnten. Und während für die erprobten Statine sowohl positive Effekte im Bezug auf koronare Krankheiten als auch eine entzündungshemmende Wirkung bekannt sind, steht ein solcher Nachweis für Zetia bzw. Vytorin bislang aus.

Einzelne Ärzte hatten immer wieder bezweifelt, ob sich die Behandlung mit Ezetimib ebenso günstig auf Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen und Herzinfarkte auswirkt, wie diejenige mit den deutlich preisgünstigeren Statinen. Um diese Fragen zu klären wurde im Juni 2002 eine klinische Studie unter dem Namen "Enhance" begonnen. In ihr nahmen 720 Patienten mit sehr hohen Cholesterinwerten teil. Abschluss der Studie, die unter der Regie von Merck und Schering-Plough durchgeführt wurde, war im Juni 2006. Doch die Veröffentlichung der Studienergebnisse ließ auf sich warten.

Zunächst wurden die Studienresultate für das Jahresende 2006 angekündigt. Nachdem dieser Termin verstrichen war, rechneten die Fachleute damit, dass spätestens zum Amerikanischen Kardiologen-Kongress im März 2007 die Ergebnisse vorliegen sollten. Aber weit gefehlt: Schering und Merck vertrösteten die interessierte Fachöffentlichkeit abermals und verwiesen auf die langwierige Datenauswertung. Sollte die Studie etwa unerwünschte Ergebnisse erbracht haben?

Auf die zunehmend skeptischen Fragen von US-Kardiologen reagierte man mit seltsamen Ausflüchten: Man habe zwischenzeitlich die sogenannten "klinischen Endpunkte" (also die Zielgrößen des Studiendesigns und der Fragestellung) variiert, weswegen die Analyse mehr Zeit in Anspruch nehme. Solche Statements sorgten freilich erst recht für Irritationen, denn aus gutem Grund wird üblicherweise vor (!) Studienbeginn definiert, welche Richtgrößen man in der Studie fokussiert und welche Schlussfolgerungen ggf. daraus abzuleiten wären. Wer im Nachhinein an diesen Stellschrauben dreht, muss dafür gute Gründe haben. Und er macht sich - wenn er sich nicht in die Karten schauen lässt - verdächtig.

Ein weiteres verdächtiges Mosaiksteinchen ist die Tatsache, dass die „Enhance-Studie“ im nationalen Register klinischer Studien nicht zu finden war. Erst als US-Journalisten darauf hinwiesen, wurde im November 2007 nachträglich ein Eintrag zu der Studie erstellt. Man habe das – so die lapidare Antwort – eben übersehen. Die Skepsis der Fachleute schmälert sich durch solche Statements freilich nicht.

Die ungewöhnliche Verzögerungs- und Verschleierungstaktik blieb nicht ohne Folgen. Auf Druck des US-Kongresses stellte Schering-Plough mittlerweile die Publikation für März 2008 in Aussicht. Allerdings wurde nun auch publik, dass bereits in den Jahren 2000-2003 mehrere interne Studien durchgeführt wurden, die Anhaltspunkte für erhebliche Nebenwirkungen ergeben hatten. Die leberschädigende Wirkung stand dabei an vorderster Stelle. Auf Nachfrage gab nun Paul Spiegel (Chief Medical Officer von Schering-Plough) zu Protokoll, dass man die Ergebnisse seinerzeit nicht für relevant gehalten habe.

Und offenbar ahnte man damals bereits im Vorfeld von der mangelnden Relevanz der eigenen Studien. Denn zufälligerweise versäumte man es auch damals, die Medikamententests in die Datenbanken einzutragen, in denen seit 2002 alle Firmenstudien registriert werden. Und Zufall ist es sicher auch, dass – wie der Schering-Pressesprecher Lee Davies nun gegenüber der New York Times einräumte – innerhalb der Enhance-Studie einige Patienten mit bedenklichen Leberwerten aus der Studie entfernt wurden.

Es bleibt also abzuwarten, wie lange es den Herstellern noch gelingt, das Image ihrer Topseller einigermaßen makellos zu halten. Derzeit beläuft sich allein in den USA die Zahl der Patienten, die Zetia oder das Kombipräparat Vytorin einnehmen, auf knapp 1 Million. Sollte sich der Verdacht bewahrheiten, dass ihr Zusatznutzen kaum nachweisbar ist, erhebliche Leberschäden aber seit langem bekannt waren, dürfte dies die beiden Unternehmen nicht nur bezüglich ihrer Glaubwürdigkeit gehörig erschüttern. Auch die Finanzmärkte reagieren gemeinhin sehr sensibel auf solche Informationen...

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