Vom Vergessen lernen

Die Therapieversuche zur Alzheimer-Krankheit zeigen, wie schwierig gezielte pharmakologische Eingriffe in das Gehirn sind

Der Stand der Erkenntnisse über das Lernen und Vergessen lässt sich gut an den Problemen und Aufgaben der Alzheimer-Forschung festmachen. Keine andere Hirnkrankheit ist so tief erkundet und verstanden, weltweit spüren über 3000 Wissenschaftler dieser Demenzform nach. Aber trotzdem die Krankheit zellbiologisch und genetisch bis auf die molekulare Ebene hinab studiert ist, liegt die Ursache auch über 100 Jahre nach ihrer Entdeckung weiterhin im Dunklen und eine Therapie in weiter Ferne. An den Versuchen, die Gehirne der Patienten auf pharmakologischem Wege auf Normalleistung zu bringen, zeigt sich, wie heikel Eingriffe in die Chemie des Denkorgans sind.

Der deutsche Neurologe und Psychiater Alois Alzheimer (1864-1915) diagnostiziert die Demenzform (lat. demens: „ohne Geist sein“, „weg vom Geist sein“), die später seinen Namen tragen wird, erstmals 1906 bei einer Patientin. Schon fünf Jahre vorher hat er die geistig verwirrte Frau in der „Städtischen Anstalt für Irre und Epileptische“ in Frankfurt am Main kennen gelernt. Kurz nach ihrer Einweisung führt er folgendes Gespräch mit ihr:

Wie heißen Sie?
Auguste.
Familienname?
Auguste.
Wie heißt Ihr Mann?
Ich glaube Auguste.

Nach ihrem Tod seziert und mikroskopiert er ihr Gehirn und findet neben zerstörtem Neuronen und Synapsen faserige (fibrilläre) Eiweißablagerungen in Form von Plaques. Alzheimer fand später auch in den Hirnen von nicht Dementen diese Ablagerungen (Amyloide), er vermutete, dass diese Plaques nicht die Ursache der Demenz, sondern nur „eine Begleiterscheinung der senilen Involution des zentralen Nervensystems sind“. Gleichwohl werden diese Flecken seither für die Alzheimer-Demenz (AD) verantwortlich gemacht.

Hemmung der Hemmer

Ausgangspunkt der modernen molekularen Analyse der Alzheimer Krankheit war die Identifizierung des Protein-Bruchstücks Aß (ausgesprochen: A-Beta). Aß ist ein Fragment des etwa dreißigmal größeren Amyloid-Vorläufer-Proteins APP und lagert sich in und auch zwischen den Nervenzellen des Gehirns von AD-Patienten ab. Es waren die Verklumpungen von Aß (amyloide Plaques) die Alois Alzheimer im Gehirn von Auguste Deter mit Silbersalzen anfärbte und erstmals sichtbar machte.

Das Amyloid, ein kleines Eiweißmolekül, entsteht ständig im Gehirn. Es wird aus einem größeren Molekül, dem APP (Amyloid Precursor Protein) herausgeschnitten. APP ist relativ groß, es besteht aus 695 Aminosäuren und durchzieht die gesamte Zellmembran. Der größte und wichtigste Teil sitzt außen. Denn hier erkennen Enzyme ihre Andockstellen, um APP in verschiedene Spaltprodukte zu zerlegen. Wichtig sind dabei mindestens zwei Enzyme (beta- und gamma-Sekretase ), die wie Scheren agieren. Das so entstehende Amyloid verklumpt zu Plaques und tötet die Neuronen ab. Ein Versuch zur Linderung der Krankheit kann darin bestehen, die Enzymscheere mit Namen „ß-Sekretase“ in ihrer Arbeit zu behindern, damit sie weniger Amyloid-Schnipsel erzeugt. Aber die ß-Sekretase hat eine wichtige biologische Funktion, sie wird zur elektrischen Isolation von Neuronen gebraucht.

Alzheimer Experten wie Christian Haass von der Ludwig-Maximillians-Universität in München hoffen gleichwohl darauf über die Blockade der ß-Sekretase Alzheimer zu therapieren. Die elektrische Isolierung der Nervenzellen findet nämlich hauptsächlich kurz nach der Geburt statt und ist im Erwachsenenalter abgeschlossen. „Sie zu blockieren sollte nicht mit dramatischen Nebenwirkungen verbunden sein“, sagt Haass.

Heilung der Hirne

Trotz der intensiven Forschung ist eine Heilung der AD nicht möglich. Sämtlich medikamentösen Therapien zielen auf eine kurz- bis mittelfristige Verbesserung der Lebensfähigkeit der Patienten ab. Die bislang entwickelten Anti-Alzheimer-Medikamente versuchen im bereits angegriffene Gehirn des Patienten einen normalem Transmitterhaushalt einzustellen. Parallel zu den Eiweiß-Plaques bildet sich bei Alzheimer nämlich eine Mangel eines wichtigen Botenstoffes aus, dem Acetylcholin. Der von Otto Loewi 1921 entdeckte Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) ist heute einer der am besten untersuchten Botenstoffe, er ist an den Vorgängen des Lernens und Erinnerns beteiligt.

Bisher geht man von folgender Annahme aus: In der grauen Masse im Schädel sitzen zwischen 30 bis 100 Milliarden Neuronen. Jedes einzelne Neuron steht mit bis zu 10.000 Synapsen in Kontakt mit anderen Neuronen. Die Gesamtzahl der Nervenverbindungen kommt auf rund eine Billiarde (1015 (zehn hoch 15)). Wenn etwa zehn Prozent der Synapsen zerstört sind, treten die ersten Symptome von Alzheimer-Demenz auf.

Die Veränderungen im Gehirn von AD-Kranken betreffen nun vor allem – aber keineswegs ausschließlich – solche Neuronen, die das Acetylcholin ausschütten. Daher versuchen die meisten Medikamente die Verfügbarkeit des Botenstoffes zu erhöhen; aber nicht dadurch, die Axone zu einer erhöhten Produktion zu bewegen, sondern indem sie die Funktion des Transmitter abbauende Enzyms (Acetylcholinesterase, AChE) hemmen. Mit fortschreitender Krankheit nimmt die Zahl der Acetylcholin produzierenden Neuronen so sehr ab, das nach einem gewissen Zeitraum die pharmakologischen AChE-Inhibitoren nicht mehr wirken.

Zunächst aber führt die Aktivierung der Synapsen bei einigen Patienten im Anfangsstadium zu einer erstaunlichen Verbesserung der Lebensqualität. Sie können wieder telefonieren, Zeitung lesen und wieder mit den Angehörigen kommunizieren.

Hammer für die Gehemmten

In Deutschland und anderen Ländern Europas sind zurzeit drei Wirkstoffe zur Behandlung von Alzheimer zugelassen. Donepezil (Handelsname Aricept, Hersteller: Pfizer) Galantamin (Handelsname Reminyl, Hersteller: Janssen-Cilag) und Rivastigmin (Handelsname Exelon, Hersteller: Novartis). Sie alle folgen dem oben beschriebenen Prinzip: Sie unterdrücken den Abbau des Transmitters Acetylcholin indem sie das diesen Stoff zersetzende Protein, die Acetylcholinesterase, blockieren.

Die Probleme bei den drei wichtigsten AD-Medikamente Donezepil, Rivastigmin und Galantamin sind ähnlich: Die Nebenwirkung sind stark, für mindestens 10% ist die Standarddosierung viel zu hoch. Joachim Bauer von der Abteilung für psychosomatische Medizin der Universität Freiburg sagt:

Insgesamt darf man ohne Übertreibung von einem 'Blindflug' bei der Dosierung der zahlreichen Medikamente sprechen. Im Falle der Demenzkranken halte ich das bislang übliche, rücksichtslose Einheitsvorgehen bezüglich der Dosierungsempfehlungen für besonders unethisch, da Menschen mit Demenz auftretende Nebenwirkungen oft entweder nicht berichten oder nicht richtig beschreiben können.

Galantamin ist ein natürlich vorkommendes Alkaloid, das aus Narzissen oder Schneeglöckchen gewonnen werden kann. Galantamin führt durch einen zweifachen Mechanismus zu einer Erhöhung der Acetylcholin-Konzentration im synaptischen Spalt. Es moduliert zum einen die Nikotinrezeptoren und hemmt zum anderen die Acetylcholinesterase. Es ist seit März 2001 in Deutschland zugelassen. Rivastigmin hemmt ebenfalls die Acetylcholinesterase, dazu aber auch die Butyrylcholinesterase vom Carbamat-Typ.

Das am häufigsten eingesetzte Mittel ist Donezepil. Wie bei den anderen Medikamenten gegen Alzheimer-Demenz ist auch der Einsatz von Donepezil wegen den Nebenwirkungen und hohen Kosten umstritten. Ein Aufsatz im einflussreichen Mediziner-Journal „Lancet“ rief 2004 sogar die Wirkungslosigkeit der Substanz aus. Die teuren Pillen würden den Patienten nicht helfen. Die Fachpresse widersprach vehement. Der Hersteller Pfizer wies darauf hin, dass die Behandlung mit Donepezil das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten und die Zeit bis zur Heimeinweisung entscheidend verzögern kann.

Donezepil ist seit August 1997 in Deutschland und weiteren 12 europäischen Ländern zugelassen. Seither steigt die Verschreibung an, 2004 wurden rund 70.000 Menschen in Deutschland mit Donezepil behandelt. Das Problem: Einige der Studien, die den Nutzen von Donezepil herausstellen, sind durch die Pharma-Konzerne finanziert, andere weisen methodische Mängel auf. Orientierungshilfe wollen Institutionen wie die Cochrane-Collaboration und das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWG) in Köln geben.

Wenig Wirkung, wenig Alternativen

In mühevoller Kleinarbeit analysiert man hier die verschiedenen Studien zu einem Wirkstoff, überprüft das jeweilige Studiendesign, die definierten Ein- und Ausstiegspunkte und die Stichhaltigkeit der Schlussfolgerungen. Das Fazit einer Cochrane Meta-Analyse: Donepezil hilft bei Alzheimerkranken in verschiedenen Stadien maximal ein Jahr lang gegen den Verfall der kognitiven Fähigkeiten 1

Im September 2006 legte das IQWG eine weitere Nutzenbewertung von verschiedenen Cholinesterasehemmern vor. Das Fazit war differenziert: Es gibt zwar einen Nutzen bezüglich der kognitive Leistungsfähigkeit durch Donepezil, Galantamin und Rivastigmin. Weniger klar ist aber wie weit der Nutzen auf die Besserung der alltäglichen Aktivitäten der Patienten durchschlägt. Das IQWG spricht vorsichtig von „Hinweisen auf einen Nutzen“.

Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin kommt nach einer Analyse der vom IQWG herangezogenen Studien zu einem ganz anderen Schluss: Eine positive Nutzenbewertung von Cholinesterasehemmern bei Alzheimer-Demenz sei auf der Basis der vorliegenden Studienlage nicht nachvollziehbar und somit auch nicht gerechtfertigt.

Dies steht wiederum in diametralen Gegensatz zur Ansicht des Kompetenznetzwerk Demenzen, einem bundesweiten Zusammenschluss von 14 universitären Einrichtungen, die sich mit Demenzen auseinandersetzen. Man appelliert an den Gemeinsamen Bundesausschuss, Cholinesterase-Hemmer auch weiterhin im Leistungskatalog der Krankenversicherung zu belassen, und spricht von der „einzigen Therapieoption (...), die es derzeit gibt.“

Der Streit über Sinn und Unsinn der Hemmer geht weiter, nicht zuletzt, weil die Medikamente hohe Kosten verursachen. Aber für viele der Angehörigen und Pfleger von Demenzkranken steht außer Frage, dass die Wirkstoffe helfen. Sie erleben oft, dass ein schon verloren geglaubter Mensch für einen Zeitraum wieder ansprechbar ist. So bezahlen einige der Betroffenen die Behandlung mittlerweile aus eigener Tasche.

In den letzten sechs Jahren verzeichnet die Gruppe der Cholinesterasehemmer jährliche Steigerungsraten von 20-50%, sie hat mittlerweile mit 108 Millionen Euro einen Umsatzanteil von 52% bei den Antidementiva errreicht. Die Kosten sind enorm und liegen bei etwa dem sechsfachen der traditionellen Antidementiva.

Die Verschreibungen von Donezepil, Galantamin und Rivastigmin sind auch deshalb in den letzten Jahren so stark angestiegen, weil das früher bei Ärzten beliebten Ginkgo biloba infolge des grundsätzlichen gesetzlichen Ausschlusses nicht-verschreibungsfähiger Arzneimittel weniger verkauft wird. Zur Zeit studiert das IQWG auch die Wirksamkeit der Pflanzenextrakte, in einem im Januar 2007 veröffentlichen Vorbericht spricht man von fraglichen, aber möglichen Nutzen.

Theorie und Praxis

So bleibt Donezepil das Mittel der Wahl, heute entfällt über die Hälfte der Antidementiva-Verordnungen in Deutschland auf diesen Wirkstoff. Über Jahre bestätigten einige von der Pharmaindustrie gesponsorte Studien die Wirksamkeit von Donezepil, so sollte beispielsweise die Pflegeheimeinweisung um 2-5 Jahre verzögert werden oder der kognitive Verlust stabilisiert werden. Nach einer Metaanalyse von 22 klinischen Studien durch Hanna Kaduszkiewicz vom Universitätsklinikum Eppendorf in Hamburg ist die wissenschaftliche Basis des Einsatzes von Donezepil allerdings fraglich. Kaduszkiewicz überprüfte allerdings die Qualität der Studien, nicht die des Mittels.

Auch die sogenannte AD2000-Studie, die 2004 im Lancet erschien, relativiert den Nutzen von Donezepil. Aber es hagelte Kritik an den Methoden (zusammenfassend: Alfred Maelicke in Psychoneuro). So hält die Diskussion an, der in Deutschland einflussreiche Arzneiverordnungsreport schließt sich seit 2005 der Kritik an Donezepil und den meisten anderen Cholinesterasehemmern an. Einer der Autoren, der Pharmakologe Ulrich Schwabe, Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, spricht von „kleinen Behandlungseffekten, die in der Praxis nicht immer in Erscheinung treten“. Davon unbeeindruckt steigen die Verordnungen von Donezepil an.

Antidementiva und Nootropika in Deutschland - 1994-2004. Grafik: J. Fritze/Psychoneuro

Die meisten Ärzte wissen, dass die Medikamente einen begrenzten Nutzen haben, doch die Behandlungsalternativen sind rar gesät. Und: Placebo kontrollierte Studien über einen längeren Zeitraum wird es auch weiterhin nicht geben, denn aus ärztlicher Sicht ist es nicht zu verantworten einen AD-Patienten länger als ein halbes Jahr mit Placebo zu behandeln. Zudem lassen sich die Kategorien „Lebensqualität“ und „Betreuungsaufwand“ von Demenz-Kranken schwer fassen.

Durch den Zusammenbruch der Verschreibungen von Ginkgo biloba seit 2004 (s. Grafik), gehen die Ärzte dazu über, neben Donezepil zwei weiteren Arzneistoffe zu verschreiben, deren Wirkmechanismus sich von dem von Donezepil grundlegend unterscheidet: Piracetam und Memantin. Piracetam ist ein Derivat von GABA, einem hemmenden Neurotransmitter. Memantin ist ein NMDA-Rezeptor-Antagonist. Mehr noch als Donezepil stehen diese Wirkstoffe in dem Ruf schon dem gesunden Gehirn auf die Sprünge zu helfen. Obwohl wegen Wirkung und Nebenwirkung umstritten, tauchen alle diese Substanzen in den Diskussionen um kognitive Booster, Intelligenzverstärker und Doping fürs Gehirn auf.

Sieht man von anekdotischen Berichten ab, existieren aber bislang nur zwei wissenschaftliche Studie zur Wirkung der Donezepil auf gesunde Menschen, die eine erkannte eine Verschlechterung in einigen Leistungsbereichen einer Testbatterie, die andere eine leichte Verbesserungen bei 18 älteren Piloten.

Memantin for Memory?

Und Memantin? Dass der Wirkstoff langsam in die erste Liga der Anti-Dementiva aufsteigt liegt vor allem an der besseren Verträglichkeit bei den meisten Demenz-Patienten. Memantin (Hersteller: Merz) ist der einzige Vertreter der Klasse der NMDA-Rezeptor-Antagonisten (NMDA = N-Methyl-D-Aspartat) bei den Anti-Alzheimer-Medikamenten. An diesen Rezeptor dockt vor allem der Neurotransmitter Glutamat. Die Übertragung dieses Transmitter wird nun moduliert, indem Memantin als nicht kompetiver Antagonist wirkt. Das heißt, der NMDA-Kanal wird durch Memantine in physiologischer Weise blockiert, er ist beispielweise für durch Glutamat vermittelte Lern- und Gedächtnissvorgänge verfügbar, wird aber gegen die schädlichen Wirkungen von zu hohen Glutamatkonzentrationen geschützt.

Merz setzte 2005, also bereits drei Jahre nach seiner Zulassung in den USA und Europa, mehr als 500 Millionen Euro mit ihrem Memantin mit Namen „AXURA“ um, die jährlichen Wachstumsraten liegen noch immer bei über 30 Prozent.

An dieser Stelle treffen Alzheimer- und Brain Enhancement-Forschung zusammen. Die Firma Cortex Pharmaceuticals zielt auf einen früheren Punkt auf dem dem Pfad der synaptischen Signalübertragungen. Im Eingangskanal des NMDA-Rezeptor, liegt eine Untereinheit, der AMPA-Rezeptor, der den NMDA-Rezeptor überhaupt erst freischaltet. Cortex will nun Moleküle entwickeln, die den AMPA-Rezeptor sensibler reagieren lassen und damit letzlich zu einfachen Lernerfolgen auch im Alter führen soll. Der Gründer der Firma, Garry Lynch, will mit den sogenannten „Ampakinen“ den Kampf gegen die Demenz und den Markt revolutionieren. Sein erster Kandidat, das CX-516, war so schwach, dass die Teilnehmer davon enorme Mengen einnehmen mussten. Seit 2004 setzt er seine Hoffnungen auf ein verbessertes Ampakin, das CX-717, aber die klinischen Versuche verlaufen im Sand.

Aber zurück zum Memantin bei der Alzheimer-Demenz. Eine Arzneimittelbewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen wird momentan erstellt, sie soll noch 2007 erscheinen. Eine Meta-Studie des Cochrane-Instituts kam zum Ergebnis, dass Memantin durchaus helfen kann, aber nicht muss. Und obwohl es in einigen Foren gepriesen wird: Es gibt nur wenig Hinweise darauf, dass Memantin in gesunden Hirnen fördernd wirkt. So wie es aussieht, stimuliert es nur leicht wie ein Tasse Kaffee.

Fazit

In den letzten zehn Jahren wurden immer wieder Durchbrüche in der Alzheimer-Therapie kolportiert, die vielen Meldungen sind heute still in den Archiven verschwunden. Trotz Jahrzehnte währender Alzheimer-Forschung gilt: Ist erst einmal ein Teil von Synapsen zerstört, helfen Medikamente kaum. Eine Heilung ist nicht möglich, schon die Stagnation wird als Erfolg verbucht. Gehirn und Nervensystem von Alzheimer-Patienten reagieren auf die Wirkstoffe wie gesunde Menschen auch, ein Aufhalten oder gar eine Wiedergewinnung von Gedächtnisleistung ist nicht möglich. Das menschliche Körpersystem entzieht sich einer simplen Auffrischungskur, die allein darauf beruht, den Neurotransmitterhaushalt zu beeinflussen.

Mit der gleichen Verve mit der Ärzte bis 2003 Ginkgo Biloba verschrieben haben setzen sie seither auf Donezepil und – trotz noch unsicherer Datenlage – auf Piracetam. Hohe Kosten sind die Folgen, aber wer will festlegen, ab welchen Beträgen sich das kurzzeitige Aufhalten der Krankheit nicht mehr lohnt?

Alternativen und Ergänzungsprozesse stehen bereit, oft erreichen schon unauffällige Verbesserungen in der Lebenswelt große Reaktionen. An einer kleinen Gruppe von stark Dementen probierte Clive Holmes und sein Team von der Universität von Southampton eine Aromatherapie aus und ließ die Räume mit Lavendelduft durchwehen. Neun Patienten (60 Prozent) zeigten eine deutliche Beruhigung, fünf Patienten (33 Prozent) zeigten keine Veränderung und nur ein Patient (sieben Prozent) konnte den Duft nicht ausstehen, sein Zustand verschlechterte sich. Der Erfolg des Experiments relativiert einerseits die vielen Studien mit Anti-Dementiva und weist andererseits auf brach liegende Potentiale hin.

Der nächste Teil der Serie über „Gehirndoping“ geht auf Impfung und Prävention bei Alzheimer ein.

(Jörg Auf dem Hövel)