Wie laufen Impfstudien ab?

Hintergründe zur Ermittlung der Wirksamkeit der Vakzine

Eine 50-prozentige Wirksamkeit ist die Voraussetzung für eine Zulassung von Corona-Impfstoffen in der EU. Bei anderen Impfstoffen kann die vorgeschriebene Mindestwirksamkeit deutlich niedriger sein. Bei den saisonalen Grippe-Impfstoffen liegt die Wirksamkeit üblicherweise zwischen 20 und 30 Prozent.

Die Impfstoffstudien gliedern sich in drei Phasen. Der Phase I gehen Tierversuche voraus, auf deren Basis die Startdosis für die jeweilige Impfstoffstudie festgelegt wird. Gestartet wird üblicherweise mit einer Gruppe von 10 bis 30 gesunden Frauen und Männern, meist zwischen 18 und 55 Jahren.

Zum Vergleich wird eine gleich große Kontrollgruppe herangezogen, die entweder ein Placebo oder einen bereits zugelassenen Impfstoff gegen eine andere Krankheit injiziert bekommt. Verträgt der erste Proband die Dosis während der Beobachtung im Laufe von ein bis zwei Tagen, werden weitere Personen geimpft, die dann mindestens sechs Monate hinsichtlich der Wirkung und möglicher Nebenwirkungen beobachtet werden.

Die Wirksamkeit wird im Vergleich zwischen Personen, die mit dem Wirkstoff geimpft wurden und der jeweiligen Kontrollgruppe berechnet. Eine Wirksamkeit von 90 Prozent wird angenommen, wenn beispielsweise bei zehn Probanden Krankheitssymptome wahrgenommen wurden und davon neun aus der Gruppe ohne Impfung und eine, die gegen Corona geimpft wurde.

Für die Berechnung der Wirksamkeit einer Impfung ist somit die Verteilung der Zahl der Infizierten mit Symptomen im Vergleich zwischen den beiden Gruppen von Bedeutung. Eine Wirksamkeit von 90 Prozent bedeutet nicht, dass für zehn Prozent der Geimpften mit einem schweren Verlauf der Infektion zu rechnen ist. Die Schwere der Erkrankungen und die Zahl der Todesfälle trotz Impfung wird nicht systematisch ermittelt. Auch die Infektiosität eines Geimpften, der keine Symptome entwickelt, wird nicht erfasst.

Beschleunigte Impfstoffstudien

Während man bei Impfstoffstudien, die einer geringeren Erwartungshaltung unterliegen, nach Abschluss der Phase I die Phase II anschließt, hat man aus Gründen des möglichen Zeitgewinns bei den Covid-19-Impfstoffen die jeweiligen Phasen I und II miteinander verknüpft, was grundsätzlich bei einer positiven Bewertung der erzielten Zwischenergebnisse durch die jeweiligen Zulassungsbehörden schon innerhalb von wenigen Wochen nach Beginn der ersten Phase möglich ist.

Die erste Phase wird damit nicht vorzeitig beendet, sondern läuft parallel weiter. Da für die Phase I eine bestimmte Laufzeit vorgegeben ist, kann über eine teilweise Parallelisierung der Phasen eine Beschleunigung der gesamten Studie erreicht werden, ohne dass die erste Phase verkürzt werden müsste.

In der Phase II ist die Zahl der Probanden mit mindestens 50, aber teilweise auch über 1.000 deutlich größer. Die Altersklasse wird in manchen Studien nach oben erweitert, üblicherweise jedoch nicht nach unten, was dazu führt, dass in dieser Phase keine Ergebnisse für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden können. Schwerpunkt der zweiten Phase ist die Ermittlung der bestmöglichen Dosierung und der jeweiligen Verträglichkeit, wie bei der Phase I mit einer Kontrollgruppe.

Um zu festzustellen, welche Impfstoffmenge für eine optimale Aktivierung des Abwehrsystems benötigt wird, teilt man die Versuchsgruppen in Untergruppen auf. Sobald die niedrigste unter den festgelegten Dosierungen gut vertragen wurde, erhält die nächste Untergruppe eine erhöhte Dosis. Die jeweiligen Wirkungen werden mit Hilfe regelmäßiger Laboruntersuchungen von Blutproben ermittelt.

Dabei wird beispielsweise der Gehalt an spezifischen, gegen den Erreger gerichteten Antikörpern und für die Immunregulation wichtigen Zytokinen bestimmt. Während diese Phase in der Regel mehr als zwei Jahre dauert, wurde sie bei den Covid-19-Studien auf wenige Wochen oder Monate verkürzt.

Die anschließende Phase III umfasst mehrere zehntausend Probanden, wobei es nach oben bislang keine Altersgrenze für die Teilnehmer gibt. Ausgeschlossen bei den Studien, die vor der Zulassung erfolgten, waren Schwangere sowie Neugeborene. Daher liegen für diese Gruppen bislang keine Aussagen über die Wirksamkeit der Impfung vor.

Warum gab es für mRNA-Impfstoffe vor Corona keine "Phase III"-Studien?

Schon allein die Zahl der Probanden von 43.000 im Falle des Impfstoffes von BioNTech/Pfizer lässt erkennen, welcher Aufwand für diese Studienphase getrieben werden muss. Kleine innovative Impfstoffentwickler wie BioNTech verfügen weder über die Infrastruktur, für die Durchführungen solcher Studien, noch über die dafür benötigten finanziellen Mittel. Es war vor Corona schlicht und einfach kein Geldgeber bereit, das Risiko einzugehen, dass die Impfstoffnachfrage die aufgelaufenen Kosten nicht deckt.

Wenn jetzt gefordert wird, dass die Impfstoffpatente freigegeben werden sollen, könnte dies in einem nächsten Fall die Investitionswilligkeit durchaus mindern, wobei im Falle der mRNA-Impfstoffe noch dazu kommt, dass es wohl mit dem Lesen von veröffentlichten Patentschriften nicht getan ist.

Aufgrund des hohen Aufwandes für die Phase II war es ein kluger Schachzug des Mainzer Unternehmens, sich mit Pfizer zusammen zu tun, die über ausreichend Phase III-Erfahrungen und die benötigte organisatorische Infrastruktur verfügten. Offensichtlich haben beide Unternehmensführungen die Chancen der Co-Operation erkannt und diese per Handschlag begonnen.

Warum Impfstudien bei geringer Virenexposition weniger aussagekräftig sind

Bei den Impfstudien im Falle von Covid-19 werden die Geimpften und die Kontrollgruppe aus ethischen Gründen nicht aktiv mit dem Coronavirus konfrontiert, sondern lediglich dem im jeweiligen Umfeld bestehenden Infektionsrisiko ausgesetzt.

Wurde im betreffenden Umfeld das Infektionsrisiko durch andere Maßnahmen reduziert, besteht somit eine geringere Chance, mit dem jeweiligen Virus in Kontakt zu kommen. Damit wird am Ende auch die Aussage einer solchen Impfstudie beeinträchtigt, weil es gar keine "ausreichende" Gelegenheit zur Infektion gab.

Der offensichtlich erfolgreiche Kampf der Volksrepublik China führte in der Praxis dazu, dass die Impfstudien der Phase III zumindest teilweise in Länder ausgelagert werden mussten, in welchen das Infektionsrisiko signifikant höher war als im Heimatland.

Warum lag die Wirksamkeit von Comirnaty anfangs nur bei 90 Prozent?

Für den von BioNTech und Pfizer entwickelten Covid-19-Impfstoff, der später den Produktnamen Comirnaty erhalten hat, wurde zu Anfang nur eine Wirksamkeit von 90 Prozent nachgewiesen und später auf über 95 Prozent korrigiert. Diese Steigerung ist alleine der Studienmethodik und damit verbundenen Statistik geschuldet.

Zu Beginn der Studien war die Probandengruppe so klein, dass man insgesamt nur zehn Teilnehmer ermitteln konnte, die Symptome zeigten. Denn nur Infizierte, die Symptome zeigten, wurden als Infizierte gezählt. Die Ergebnisse von Antigen-Schnelltests oder PCR-Tests wurden bei der statistischen Auswertung offensichtlich nicht berücksichtigt. Und da ist die kleinste Einheit ein Infizierter. (Christoph Jehle)