Besser verträglich, aber kaum besser wirksam

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen beurteilt in einer groß angelegten Meta-Studie die Heilungskraft von modernen Antidepressiva neu

Es war dem Ärzteblatt nur eine kurze Meldung unter „Vermischtes“ wert: Die beiden in Deutschland viel verschriebenen Antidepressiva Venlafaxin und Duloxetin, hieß es dort, „wirken besser als Placebo“. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) habe festgestellt, dass die beiden Medikamente die Beschwerden von Patienten mit Depressionen „besser lindern als ein Scheinmedikament“.

Hinter den nüchternen Sätzen verbergen sich zwei weithin unbeachtete Phänomene der pharmazeutischen Forschung, denn zum einen werden die Placebo-Effekte immer stärker, zum anderen halten die Pharma-Unternehmen viele Studien mit unerwünschten Ergebnissen nach wie vor unter Verschluss.

Die Überblicksarbeiten des IQWiG sind gefürchtet, die unabhängigen Experten ziehen weltweit durchgeführte Studien zu einem Wirkstoff heran, werten deren Aussagekraft aus und analysieren und vergleichen die Ergebnisse. Zuletzt musste das Antidemenzmittel Ginkgo eine solche Prüfung über sich ergehen lassen. Die Pharma-Industrie freute sich, als man dem Wirkstoff aus dem Ginkgo biloba Baum eine Abfuhr erteilte, wohlweislich verschweigend, dass es um ihre Antidementiva nicht viel besser bestellt ist. Bei fortgeschrittener Demenz sind die Eingriffsmöglichkeiten gering. Nun gerieten also die Antidepressiva der Sondergruppe SNRI in den Fokus. Das steht für „selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer“ und soll sagen, dass hier gezielt bestimmte Botenstoffe im Gehirn angesprochen werden, die bei der Depression eine Rolle spielen. SNRIs sind die Nachfolger der SSRIs, die über zwei Jahrzehnte oft verschreiben wurden und nur den Serotoninhaushalt beeinflussen. Sie sind, obwohl schon seit Mitte der 90er Jahre zugänglich, vulgär gesagt, der letzte Schrei auf dem Markt. Ihre eingehende Bewertung durch das IQWiG wurde erwartungsvoll herbeigesehnt, denn so langsam laufen sie den SSRIs den Rang ab. 2006 verschrieben deutsche Ärzte über 52 Millionen Tagesdosen Venlafaxin und rund 15 Millionen Tagesdosen Duloxetin. Zum Vergleich: Vom früher beliebten Fluoxetin, besser bekannte als Prozac, gingen 37 Millionen Tagesdosen über den Apothekertisch. Entscheidender aber für das bange Warten den Hersteller sind die Verkaufserlöse. Denn eine Tagesdosis des SSRIs Fluoxetin liegt bei 43 Cent, eine Tagesdosis der beiden SNRIs bei über 2 Euro.

Wer den Bericht des IQWiG genauer liest, dem fällt das Bemühen auf, eine breite Datenbasis zu erarbeiten, um die Ergebnissicherheit zu erhöhen. Der Grund liegt nicht nur in der Natur einer Meta-Analyse, sondern auch darin, dass gerade bei der medikamentösen Depressionstherapie enorm hohe Placeboraten die Resultate beeinflussen. Es klingt seltsam, aber die Placebos werden immer stärker. Zwischen 2001 und 2006 stieg in den USA der Anteil an den Wirkstoffen, die in Phase II der Medikamentenentwicklung scheiterten, um rund 20 Prozent. Phase II ist der Zeitraum, in der ein neuer Wirkstoff gegenüber Placebo getestet wird. Und die Analysen zeigen, dass es primär der Placeboeffekt ist, der hier verantwortlich ist.

Weitgehend unberücksichtigt wurde bislang die geographisch-sozial bedingte Wirkung von Antidepressiva und anderen Medikamenten und dem Placeboeffekt. Ob ein neues Medikament die Hürde in Phase II nimmt, kann auch davon abhängig sein, in welchem Land die Studie durchgeführt wird. Der Anthropologe Daniel Moerman weist darauf hin, dass beispielsweise die Deutschen besser auf Placebo ansprechen als andere Nationalitäten; jedenfalls, wenn es um Geschwüre aller Art geht. Dagegen reagieren sie bei hohem Blutdruck schlecht auf die Placebovergabe.

Um dem hohen Ansprechraten bei Placebo zu begegnen, setzen die Hersteller vermehrt auf ein Run-in-Design, in dem zunächst in einer Einführungsphase diejenigen Teilnehmer heraus gesiebt werden, die besonders sensibel auf die Null-Substanz reagieren. Aber das Run-in-Design ist umstritten, denn zum einen können dadurch die besonders sensiblen Placebo-Responder nicht zuverlässig ermittelt werden, zum anderen stimmt es wenig mit dem tatsächlichen Versorgungsalltag überein.

Neben den hohen Placeboraten ist es die geringe Heilkraft von Antidepressiva bei leichten Formen der Depression, die das IQWiG dazu brachte, die Studie auf eine möglichst breite Datenbasis zu stellen. Zuletzt hatten Irving Kirsch und seine Kollegen darauf (http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.0050045 hingewiesen), dass die positive Wirkung von gängigen Medikamenten bei leichten Depressionen beschränkt sei.

Dies alles veranlasste das IQWiG zu einem ungewöhnlichen Schritt: Man schrieb die Hersteller von Duloxetin und Venlafaxin, die Pharmakonzerne Lilly beziehungsweise Wyeth, an, um von ihnen auch solcher Studienergebnisse zu erhalten, die bislang unveröffentlicht blieben. Es kam tatsächlich zu einer Vereinbarung, in der die Firmen zusagten, Studienmaterial zu Verfügung zu stellen.

Wyeth lieferte den überwiegenden Teil später auch ab, zu einigen Studien wurde aber keine Daten übermittelt. Auf Nachfrage lieferte man vielfach nur wertlose Zusammenfassungen der Studien. Fazit des IQWiG: „Es bleibt damit unklar, inwieweit der im vorliegenden Bericht verwendete Studien- und Datenpool zu Venlafaxin vollständig ist.“ Angesichts der großen Menge an relevanten Studien (62) gäbe es aber keinen Hinweis darauf, dass „dem IQWiG relevante Mengen an Daten fehlen“.

Für Duloxetin stellte sich die Studienlage anders dar. Die waren zwar vollständig, 14 der 16 vom IQWiG für erachtenswert gehaltenen Studie waren allerdings vom Hersteller Lilly finanziert worden. Grundsätzlich ist dies kein Ausschluss-Kriterien, so lange die Studien wissenschaftlichen Standards stand halten. Ohnehin ist heutzutage pharmazeutische Forschung immer industriegesponsort, niemand anders besitzt die finanziellen Mittel, um den aufwendigen Zulassungsprozess zu durchlaufen.

Zu welchen Ergebnissen kommt nun das IQWiG bezüglich der beiden Antidepressiva? Zunächst unterscheidet man vorsichtig zwischen Hinweisen und Belegen. Und man sieht bei beiden Mitteln Belege dafür, dass sie die depressiven Symptomatik nicht nur verbessern, sondern sogar vollständig zum abklingen bringen können. Jedenfalls, und diese Einschränkung ist wichtig, in der Kurzzeit-Akuttherapie. Als Langzeittherapie taugen beide Medikamente nicht. Und auf die Verhinderung von Rückfällen sind aus Sicht des IQWiG nur Hinweise vorhanden.

Einen Fortschritt in der medikamentösen Therapie gegenüber den SSRIs stellen die SNRIs aus Sicht des IQWiG kaum dar. Man sieht wiederum Hinweise, aber keine Belege dafür, dass Venlafaxin bei Patienten mit höherem Schweregrad der Depression gegenüber den SSRIs besser wirkt. Bewiesen sieht man den Zusatznutzen im Vergleich zu der Wirkstoffklasse der SSRI nur auf Ebene der Änderung der depressiven Symptomatik in der KKurzzeit-Akuttherapie. Allerdings kommt es gegenüber den SSRIs zu mehr Therapieabbrüchen. Ein Phänomen, was man Duloxetin ebenso attestiert.

Mehr noch, die SNRIs schneiden nicht mal gegenüber den Vorläufern der SSRIs, den trizyklischen Antidepressiva, besonders gut ab. Sie sind zwar besser verträglich als diese, besser wirken im Sinne der Linderung oder gar Heilung einer Depression tun sie nicht. Die Überschrift im Ärzteblatt hätte also auch anders lauten können: „Venflafaxin und Duloxetin wirken nicht besser als herkömmliche Antidepressiva“. In entscheidender Hinsicht befindet sich die medikamentöse Behandlung der Depression noch im Stadium den frühen 50er Jahre des vergangenen Jahrhunderts – da nämlich wurden die Trizyklika entwickelt.

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