Erfolgreiche Genkorrektur in menschlichen Zellen

Britische Wissenschaftler konnten an Tiermodellen und bei menschlichen Zellen eine Genmutation korrigieren, das für den genetisch bedingten α1-Antitrypsin-Mangel verantwortlich ist

Erstmals ist es Wissenschaftlern gelungen, in den aus Körperzellen hergestellten induzierten Stammzellen eines Menschen ein mutiertes Gen zu korrigieren. Damit rückt eine personalisierte Gentherapie mit Stammzellen näher, mit der sich womöglich genetisch bedingte Krankheiten heilen lassen könnten,

In diesem Fall handelte es sich um durch Reprogrammierung von Körperzellen gewonnene induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) eines Menschen mit einem genetisch vererbten α1-Antitrypsin-Mangel, der sowohl für Leberzirrhose als auch für Lungenemphysem verantwortlich ist. Weil hier nur ein einziges Gen, das A1AT-Gen, mutiert ist, ist eine gezielte Genveränderung sehr viel einfacher möglich als bei genetisch bedingten Krankheiten, bei denen mehrere Gene ein Rolle spielen.

Die Wissenschaftler des britischen Wellcome Trust Sanger Institute und der University of Cambridge haben, wie sie in ihrem Beitrag schreiben, der in der Zeitschrift Nature vorab online veröffentlicht veröffentlicht wurde, ihre Methode zunächst an induzierten Stammzellen von Mäusen ausprobiert, die aus reprogrammierten Hautzellen (Fibroblasten) hergestellt wurden und eine Albino-Mutation im Tyr-Gen (G290T) hatten. Als Vektor zur genetischen Korrektur verwendeten sie eine normale 290G-Seuenz und das Transposon piggyBac. Transposone sind "springende" DNA-Sequenzen, mit denen sich Gene in das Genom integrieren lassen. Die Korrektur war erfolgreich und konnte durch die Einführung der korrigierten Stammzellen in Albino-Blastozyten bestätigt werden, aus denen Mäuse mit einem schwarzen Fell entstanden.

Auch an einer Kultur von induzierten menschlichen Stammzellen mit dem α1-Antitrypsin-Mangel konnte das Verfahren mit dem piggyBac-Transposon erfolgreich durchgeführt werden. In einem weiteren Versuch entnahmen die Wissenschaftler Zellen von drei Patienten mit der genetischen Erkrankung. Da das mutierte A1AT-Gen ist in der Leber aktiv ist, reprogrammierten sie Leberzellen der Patienten in iPS-Zellen und führten in diese das korrekte Gen ein. Anschließend konnten die fremden DNA-Sequenzen des Transposons wieder vollständig aus den Zellen entfernt werden, die sich zu normalen Leberzellen entwickelten. Das Vorhandensein des normalen A1AT-Gens konnte nachgewiesen werden.

Allerdings ließen sich 29 Mutation in Exons feststellen, von denen möglicherweise 8 die Genfunktionen in Leberzellen beeinträchtigen könnten. Gleichwohl konnten sich die iPS-Zellen in normale Leberzellen entwickeln, und sie konnten im Tiermodell defekte Zellen ersetzen. Möglicherweise, so hoffen die Wissenschaftler, haben solche "begrenzten Abnormalitäten im Genom nur begrenzte biologische Konsequenzen". Etwaige klinische Versuche müssten die primären und korrigierten iPS-Zellen genau sequenzieren, um diese Abnormalitäten möglichst klein zu halten. Zumindest für die Behandlung von Menschen mit dem α1-Antitrypsin-Mangel, vielleicht aber auch zur Genkorrektur von anderen monogenetischen Krankheiten könnte das Verfahren eingesetzt werden, auch wenn bislang nur die ersten Schritte dafür gemacht wurden.

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